Antibiotiques et obésité : une étude américaine souligne la nécessité d'adapter les posologies

Par Sophie DUMERY -
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La prévalence croissante de l’obésité dans la population mondiale pourrait imposer une révision des posologies recommandées pour certains médicaments, en particulier antibiotiques : les recommandations posologiques sont en effet établies à partir d’études réalisées avec des patients à poids normal, or la vitesse d’assimilation (pharmacocinétique) peut différer, exposant les patients à des sous-dosages et donc à des risques infectieux accrus.
 
Pour le Dr CalvinTucker et ses collaborateurs du St. Vincent’s Medical Center (Jacksonville, USA), qui ont passé en revue les études destinées à analyser ce type de différences, les variations pharmacocinétiques des classes antibiotiques documentées (bêta-lactamines, fluoroquinolones, vancomycine, aminosides et linézolide) devraient imposer d’augmenter les doses, tout en se méfiant des éventuels effets indésirables.
 
Une stratégie avec dose de charge initiale plus élevée que recommandée, puis dose d’entretien normale paraît adéquate à ces auteurs pour limiter le risque toxique, tout en atteignant les doses efficaces suffisamment longtemps sur 24 heures.


Le nombre de personnes obèses (IMC supérieur ou égal à 30) croît à grande vitesse dans le monde. Or l'obésité à tous les stades induit des troubles biologiques, tels que l'abaissement du pourcentage d'eau corporelle et de masse maigre, modifie le débit cardiaque, le volume sanguin, le volume de distribution, les fonctions hépatique et rénale… Ces anomalies constituent autant d'écarts avec la pharmacocinétique du patient de 70 kg habituellement recruté lors des essais cliniques. Ceux-ci ne rendent donc pas compte de la population réellement traitée.
 
Le dogme de la "dose unique pour tous" ne pourrait donc conduire qu'à des résultats au mieux sub-optimaux chez les obèses, selon Calvin Tucker et coll., dont la revue est parue dans la revue américaine Clinical Obesity de décembre. Mais sur quels critères augmenter les doses ?
 
Cinétique des antibiotiques : des indicateurs aléatoires et/ou non validés chez l'obèse
L'évaluation des antibiotiques repose essentiellement sur leur concentration minimale inhibitrice (CMI), le pic de concentration (Cmax), l'aire sous la courbe (AUC en anglais) et la durée de maintien au-dessus de la CMI. Très peu de données existent sur ces paramètres chez les personnes obèses. D'où une absence notoire de recommandations dans cette catégorie de population, et le repli du prescripteur sur les posologies officielles.
 
On se réfère généralement à l'Indice de masse corporelle (IMC), car il est corrélé à la masse grasse. Mais ce n'est pas vrai en cas d'obésité : les auteurs rappellent que chez les personnes en-dessous de leur poids idéal, la masse maigre égale, peu ou prou, le poids total. Mais lorsqu'on franchit la barre de ce poids idéal, la masse grasse croît plus vite que le poids total. Faute d'exploration spécifique (telle l'impédancemétrie), quantifier la masse grasse en cas d'obésité reste donc difficile pour le clinicien, et le calcul posologique incertain.
 
Un métabolisme hépatique  "chaotique" et inexploré
La phase I de métabolisation hépatique des médicaments implique les enzymes du cytochrome P450. La clairance de cette première phase est assurée à 50 % par le CYP3A4. Or elle s'abaisse chez la personne obèse, comme l'ont constaté Brill MJ et coll., alors que la clairance des CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 augmente.
 
Considérées comme insignifiantes, ces variations entre patients obèses et non obèses ne sont en fait nullement validées comme telles. Même interrogation lors de la phase II de conjugaison qui s'accélère chez l'obèse pour certains médicaments, avec la même absence de données valides sur l'extrême diversité des prescriptions dans cette population.
 
Etudes disponibles sur l'efficacité des antibiotiques : doubler la dose de céfazoline, augmenter les doses des autres bêta-lactamines
Les auteurs ont ensuite passé en revue les études d'efficacité disponibles avec différentes classes d'antibiotiques prescrits à des patients obèses.
 
Pour les bêta-lactamines, malgré le peu de données disponibles, les auteurs soulignent que leur concentration sérique est plus basse chez les patients obèses aux doses conventionnelles, ce qui ne permet pas d'atteindre 40 à 60 % de temps au-dessus de la CMI, sous-dosage particulièrement fâcheux contre des germes à CMI hautes. L'évaluation effectuée en post-opératoire par Vanessa Ho et coll. (Surgical Infections, 2012) montre par exemple qu'il faudrait doubler la dose de céfazoline des patients obèses placés sous antibiothérapie préventive (pour éviter la survenue d'infections post-opératoires).
 
Des Cmax faibles en cas d'obésité sont retrouvées dans d'autres publications évaluant les posologies standards de bêta-lactamines. Tucker et coll. en déduisent qu'il faut augmenter les doses de cette classe chez les patients à IMC >= 30. Pour cela, il faut au moins choisir la borne supérieure des recommandations posologiques, ou la dose la plus élevée compatible avec le minimum d'effets indésirables.
 
Augmenter les concentrations en fluoroquinolones pour optimiser la pénétration tissulaire
Les auteurs, en s'appuyant sur les travaux d'Allard S et coll., notent des baisses significatives des concentrations tissulaires (CMax et AUC) lors d'une administration intra-veineuse de ciprofloxacine chez des obèses.  De même, Allard S et coll. ont constaté que les concentrations tissulaires étaient significativement inférieures à posologie conventionnelle.
 
Du fait de la distribution adipeuse partielle de la ciprofloxacine, prendre le Poids total comme critère posologique induit des Cmax et des aires sous la courbe plus élevées chez les patients obèses, avec des concentrations squelettique et sous-cutanée inchangées. Pour Tucker et coll. il est donc évident qu'il faut augmenter les doses pour assurer la bonne pénétration tissulaire, même si les preuves sont mieux établies pour la ciprofloxacine (800 mg toutes les 12 heures) que pour la lévofloxacine.

Toutefois, eu égard à la meilleure stabilité cinétique de cette dernière, on peut considérer que la concentration monte proportionnellement à l'augmentation des doses.
 
Autres antibiotiques, autres adaptations posologiques nécessaires
Chez l'obèse, les études montrent que la demi-vie de la vancomycine est réduite et sa clairance accélérée, en lien direct avec le Poids total et le volume de distribution. Pourtant cet antibiotique s'accumule lors de fortes posologies. Selon une étude récente de David Reynolds et coll. effectuée auprès de 138 patients obèses traités par cet antibiotique à différentes doses, la stratégie d'une dose de charge à 20-25 mg/kg suivie d'un entretien à 10 mg/kg semble apporter de bonnes concentrations basses thérapeutiques, sans excès de néphrotoxicité. On peut donc s'en tenir au Poids total pour établir la dose nécessaire, à condition que la fonction rénale soit normale. L'espacement des prises dépendra de la clairance de la créatinine.
 
L'efficacité du linézolide ne semble pas affectée par la baisse de concentration observée chez l'obèse, selon une petite étude de Stein GE et coll.. Peu lipophile, il pénètre bien tous les compartiments tissulaires (concentration 4 fois plus élevée qu'en sérique). Le rabot du pic sérique n'est donc pas un mauvais signe d'efficacité tissulaire en soi, il faut plutôt considérer l'expansion du volume de distribution comme le problème dominant dans ce cas. Ce sont des études pédiatriques chez les enfants obèses qui incitent à augmenter la posologie des adultes obèses, les variations pharmacocinétiques étant similaires : selon les auteurs, une posologie de 600 mg IV toutes les 8 heures devrait être considérée (actuellement, la posologie maximale recommandée est de 600 mg deux fois par jour).
 
L'accélération de la clairance des aminosides semble avérée avec l'augmentation de la corpulence (Poids total). Une éventuelle augmentation des doses expose donc à des concentrations toxiques. A l'inverse, prendre le poids idéal comme référence induit des sous-prescriptions. Malgré le peu de preuves existantes, c'est le Poids maigre et le Poids ajusté qui sont finalement retenus comme critères posologiques par Tucker et coll. L'usage pédiatrique et chez les patients mucoviscidosiques obèses montrent une augmentation du volume de distribution et de la clairance des aminosides.
 
Deux éléments pour une stratégie antibiotique optimisée chez le patient obèse
L'analyse de cette littérature (et d'autres études) par les auteurs leur fait conclure à la stratégie d'optimisation suivante :
- Prescription initiale des antibiotiques à doses élevées pour atteindre une CMI correcte, suivie d'une réduction à dose conventionnelle paraît de bon aloi d'une manière générale. Cela permet d'être efficace sans risquer la toxicité, en tenant compte du degré de lipophillie des molécules.
- Choisir cette posologie élevée même en cas d'atteinte sévère associée à l'obésité : la sévérité de l'infection, le contexte inflammatoire, l'hypoalbuminémie, etc. modifient substantiellement la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, aggravant les variations déjà présentes chez les obèses. Il peut donc s'avérer crucial, vital d'instaurer d'emblée une posologie élevée chez un patient obèse et infecté sévèrement, voire dans un état critique. Tucker et coll. conseillent de ne pas hésiter à augmenter les doses, même en cas de défaillances d'organes, en se fiant aux variations du volume de distribution et à la clairance rénale, quitte à diminuer ensuite la posologie.
 
En conclusion, les données montrent que pour tous les antibiotiques étudiés dans un contexte d'obésité, la pharmacocinétique est altérée, mais à quel point ? Malgré cette absence de quantification précise, les études compilées par les auteurs montrent qu'une adaptation posologique des antibiotiques en cas d'obésité est utile à envisager, tester, mettre en œuvre sous surveillance étroite (monitoring cinétique si possible...) pour obtenir l'efficacité recherchée.
 
En savoir plus :
Revue objet de cet article :
Antibiotic dosing in obesity: the search for optimum dosing strategies, C. E. Tucker, A. M. Lockwood, N. H. Nguyen, Clinical Obesity, 2014 ; 4(6) : 287-95
 
Parmi les études analysées par les auteurs, celles citées dans cet article (résumés en anglais) :
Impact of Obesity on Drug Metabolism and Elimination in Adults and Children, Brill MJ et coll., Clinical Pharmakinetics, septembre 2012
Cefazolin Dosing for Surgical Prophylaxis in Morbidly Obese Patients, Vanessa Ho et coll., Surgical Infections, mars 2012
Intravenous ciprofloxacin disposition in obesity, Allard S et coll., Clinical pharmacology and therapeutics, octobre 1993
Performance of a vancomycin dosage regimen developed for obese patients, Reynolds DC et coll., American Journal of Health-System Society, juin 2012
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of linezolid in obese patients with cellulitis, Stein GE et coll., The Annals of pharmacotherapy, mars 2005

Sources : Clinical Obesity

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Vidal News du 2017-05-18