Médicaments contenant du valproate de sodium et dérivés : renforcement des restrictions d'indication

Par Isabelle COCHOIS -
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Une revue de plusieurs études récentes a montré que 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire, exposés in utero au valproate de sodium, présentaient des problèmes de développement, ce qui confirme les risques de l'administration de ce médicament pendant la grossesse.  

En conséquence, les autorités de santé européennes ont émis des recommandations visant à restreindre l'utilisation des médicaments contenant cette substance et leurs dérivés, en particulier chez la femme en âge de procréer et chez la femme enceinte, ainsi que des mesures de minimisation de ces risques, notamment une contraception efficace.

En attendant que ces mesures soient mises en place, les femmes et les jeunes filles traitées par valproate ne doivent pas arrêter leur traitement sans consulter leur médecin.

 


Valproate et grossesse : de nouveaux risques identifiés
Selon les résultats d'une revue de plusieurs études récentes(1,2,3,4,5), la prise de médicaments contenant du valproate de sodium et dérivé pendant la grossesse augmenterait le risque de survenue de problèmes de développement chez l'enfant. Ces anomalies du développement, détectées chez 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire exposés, étaient à type de retard de la marche et de la parole, de troubles de la mémoire, de l'expression et du langage et de diminution des capacités intellectuelles.

D'autres essais avaient déjà montré que les enfants exposés in utero au valproate de sodium présentaient un risque accru, par rapport à la population générale, de troubles autistiques (risque multiplié par 3) et d'autisme (risque multiplié par 5) dans l'enfance(6,7,8).

Autre risque déjà connu et documenté, celui de malformations : l'exposition in utero au valproate de sodium expose les enfants à un risque de survenue de malformations (anomalies du tube neural, fente palatine) d'environ 11 %, contre 2 à 3 % seulement dans la population générale(9).

Au vu de l'ensemble de ces données, le Groupe de coordination des procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées (CMDh) a adopté par consensus la recommandation du 
Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de 2014 visant à restreindre l'utilisation de ces médicaments. ainsi que les mesures de minimisation du risque.

Ne pas prescrire de valproate chez les femmes enceintes ou en âge de procréer
Tenant compte de l'ensemble de ces données, le CMDh recommande aux professionnels de santé, dans un communiqué du 21 novembre 2014, :
  • de ne pas prescrire de médicaments contenant du valproate ni leur dérivés (valproate de sodium, acide valproïque, divalproate de sodium, et valpromide) chez les femmes enceintes et chez femmes et les jeunes filles en âge de procréer sauf si les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés ;
  • de s'assurer que leurs patientes sont informées des risques inhérant à la prise de valproate pendant la grossesse ;
  • de réévaluer régulièrement la nécessité d'un tel traitement chez les femmes susceptibles d'être enceintes ;
  • de réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate chez toute femme qui "tombe" enceinte ou qui a un projet de grossesse et chez les jeunes-filles au moment de leur puberté.
Les femmes pour lesquelles le valproate constitue la seule option thérapeutique doivent être averties de la nécessité d'utiliser une contraception efficace ; leur prise en charge et l'initiation d'un traitement à base de valproate doit être assurée par un médecin expérimenté dans ce domaine.

Dans un communiqué du 11 décembre 2014, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) précise que les laboratoires concernés par ces recommandations devront mettre à jour l'information de leurs produits et soumettre un matériel éducatif à l'ANSM pour approbation.
L'ANSM précise par ailleurs que "la portée de cet arbitrage a été strictement limitée à l'utilisation du valproate de sodium chez les femmes en âge de procréer et que le rapport bénéfice/risque de ces produits dans chacune de leurs indications n'a pas été réévalué au cours de cette procédure."

Conseils aux patientes
L'ANSM invite les femmes ou les parents d'enfants ou adolescentes traitées par valproate  à s'adresser à leur médecin prescripteur.
Les femmes et les jeunes filles traitées par valproate ne doivent pas arrêter leur traitement sans consulter leur médecin.

Pour aller plus loin 
PRAC recommends strengthening the restrictions on the use of valproate in women and girls. EMA, 10 octobre 2014
Médicaments contenant du valproate et dérivés, sur Vidal.fr
Médicaments contenant du valproate et dérivés, de la testostérone, PSUR worksharing : retour sur la réunion de novembre 2014 du CMDh - Point d'information. ANSM, 11 décembre 2014

Edit 15 décembre 2014 :
Valproate et dérivés (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®, Micropakine® et génériques) : risque d'issues anormales de grossesse (ANSM, 12 décembre 2014)
Lettre des titulaires d'autorisation de mise sur le marché des spécialités à base de valproate et dérivé aux professionnels de santé, sur le site de l'ANSM (12 décembre 2014)

Etudes cités dans l'article :
  1. Meador K, Reynolds MW, Crean S, et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81(1):1-13
  2. Meador KJ, Penovich P, Baker GA, et al. Antiepileptic drug use in women of childbearing age. Epilepsy Behav 2009;15(3):339-43
  3. Bromley RL, Mawer G, Clayton-Smith J, et al. Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology 2008;71(23):1923-4
  4. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child 2011 July;96(7):643-7
  5. Thomas SV, Ajaykumar B, Sindhu K, et al. Motor and mental development of infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsy Behav 2008 Jul;13(1):229-36
  6. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013 Apr 24;309(16):1696-1703.
  7. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav 2013;29(2):308-15
  8. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: motor, adaptive, and emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav 2011 Oct;22(2):240-6
  9. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013;12(3):244-52

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2017-05-18