PROCORALAN : recommandations de l'ANSM dans l'attente de la ré-évaluation européenne du rapport bénéfice/risque

Par DAVID PAITRAUD -
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Suite aux résultats préliminaires d'une étude montrant une augmentation du risque combiné de décès cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde chez les patients présentant un angor symptomatique traités par ivabradine, la Commission européenne a engagé une réévaluation du rapport bénéfice/risque de PROCORALAN. Sans attendre les conclusions de ce travail, l'ANSM a émis des recommandations spécifiques selon l'indication dans laquelle PROCORALAN est utilisé.
Les indications de PROCORALAN en cardiologie sont la maladie coronaire et l'insuffisance cardiaque chronique.

Les indications de PROCORALAN en cardiologie sont la maladie coronaire et l'insuffisance cardiaque chronique.


Les résultats préliminaires de l'étude clinique SIGNIFY ont montré une augmentation modeste mais significative du risque combiné de décès cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde chez les patients présentant un angor symptomatique traités par PROCORALAN comprimé pelliculé (ivabradine), comparativement aux patients recevant un placebo. 
Ces premiers résultats ont conduit la Commission européenne à initier une procédure de réévaluation du rapport bénéfice/risque des spécialités à base d'ivabradine.
A l'issue de cette réévaluation, les autorités européennes proposeront une recommandation à la Communauté européenne qui émettra ensuite un avis sur le maintien, la modification, la suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) de PROCORALAN dans l'Union européenne.

Les recommandations de l'ANSM
Sans attendre les conclusions de cette réévaluation européenne, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) a émis des recommandations aux professionnels de santé en fonction de l'indication dans laquelle PROCORALAN est utilisé.

Dans la maladie coronaire, l'ANSM recommande :
  • de ne pas initier de nouveau traitement par PROCORALAN, et de considérer les alternatives disponibles,
  • pour les patients en cours de traitement par PROCORALAN, de reconsidérer le bénéfice/risque de la poursuite de ce traitement et d'envisager les alternatives disponibles.
Dans l'insuffisance cardiaque, l'ANSM recommande :
  • de prêter une attention particulière aux recommandations et précautions mentionnées dans le RCP (résumé des caractéristiques des produits) pour cette indication, en particulier celles concernant la fréquence cardiaque.

Par ailleurs :
  • la dose d'entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg 2 fois par jour ;
  • si la fréquence cardiaque de repos diminue de façon persistante, ou en cas de symptômes liés à une bradycardie, la dose doit être diminuée, sachant qu'une posologie de 2,5 mg 2 fois par jour peut être envisagée ;
  • le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque de repos devient trop basse ou si les symptômes liés à une bradycardie persistent ;
  • l'association de l'ivabradine avec les inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil) diminue la fréquence cardiaque et doit être évitée.

L'ANSM recommande aux patients recevant PROCORALAN :
  • de ne pas arrêter leur traitement sans l'avis de leur médecin,
  • de prévoir une consultation sans urgence avec leur médecin.

A propos de l'étude SIGNIFY
L'étude SIGNIFY est un essai clinique mené avec PROCORALAN chez des patients coronariens stables, sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque.
Les patients inclus dans cette étude recevaient un traitement par PROCORALAN à une posologie allant jusqu'à 10 mg 2 fois par jour, soit une posologie plus élevée que la dose actuellement recommandée (7,5 mg deux fois par jour) par l'AMM de ce médicament.
Dans le sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe II ou plus (classification CCS [Canadian cardiovascular society)]), une augmentation statistiquement significative du critère principal combiné (mortalité cardiovasculaire ou infarctus du myocarde non fatal) a été observé entre les groupes ivabradine et placebo (HR : 1,18 ; IC 95% [1,03-1,35], p = 0,018 ; incidences annuelles : 3,37 % vs 2,86 %).
Par ailleurs, une incidence élevée des bradycardies (symptomatiques ou asymptotiques) a été observée dans le groupe ivabradine au cours de l'étude (17,9 % vs 2,1 % avec le placebo). Plus de 30 % des patients du groupe ivabradine ont présenté au moins une fois au cours de l'étude une fréquence cardiaque de repos inférieure à 50 bpm.
Selon l'analyse des données préliminaires, l'augmentation observée du risque d'événements cardiovasculaires pourrait être principalement associée à l'objectif de fréquence cardiaque fixé en-dessous de 60 bpm.

Des résultats à approfondir
La réévaluation européenne doit permettre d'approfondir ces résultats et de déterminer les conséquences sur l'utilisation de l'ivabradine en pratique clinique.
Cette réévaluation devrait également prendre en compte les résultats de l'étude BEAUTIFUL publiée en 2008, menée chez des patients coronariens stables. Cette étude n'avait pas montré de bénéfice de PROCORALAN sur la mortalité cardiovasculaire.

Pour mémoire
Le principe actif de PROCORALAN, l'ivabradine, agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du noeud sinusal et régule la fréquence cardiaque.

PROCORALAN est indiqué dans :
  • Le traitement de la maladie coronaire :
    • Traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme sinusal.
    • L'ivabradine est indiquée :
      • chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants
      • ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 bpm.
  • Le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique :
    • L'ivabradine est indiquée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants.

Pour aller plus loin
Procoralan (ivabradine) : réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque suite à de nouvelles données de sécurité - Point d'Information (ANSM, 11 juin 2014)
Lettre du laboratoire Servier aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, juin 2014)

Sources : Laboratoire Servier, ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-06-20

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