Vaccins contre certains papillomavirus humains : que disent les études utilisées par les autorités sanitaires ?

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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Depuis plusieurs semaines, de multiples articles relaient les plaintes de patientes vaccinées contre les papillomavirus humains (HPV) les plus fréquents (vaccins Gardasil et Cervarix). Ce relai renforce probablement les doutes d’une partie des Français sur l’intérêt de cette vaccination, ce qui risque de compliquer l’extension de la couverture vaccinale souhaitée par les autorités de santé françaises. 

En réponse à ces plaintes, il est en général avancé par les autorités et experts que les études observationnelles ne montrent pas de surrisque évident, alors que les preuves d’efficacité sont très nettes.

Retour sur les éléments qui ont conduit les autorités sanitaires de la plupart des pays occidentaux à recommander cette vaccination.  
Modélisation 3D de papillomavirus (image d\'illustration).

Modélisation 3D de papillomavirus (image d\'illustration).


Sur la nécessité d'un renforcement de la prévention du cancer du col : un "fardeau de santé publique important", selon la HAS et l'InVS
Dans son avis du 20 mars 2013 sur le Gardasil, la Commission de la transparence (Haute Autorité de Santé, ou HAS) souligne qu'au vu des données d'incidence et d'impact sur la qualité de vie, "le fardeau de santé publique représenté par le cancer du col, les lésions précancéreuses vulvaires et du vagin et les verrues génitales est important".

Les arguments épidémiologiques, notamment développés par la HAS et l'InVS :
- L'incidence du cancer invasif du col de l'utérus en France est estimée à 2 810 nouveaux  cas par an (projections InVS 2011). Il est ainsi le 10ème cancer le plus fréquent chez la  femme. Le nombre de décès par cancer est estimé à 998 en 2011, ce qui place le cancer du col de l'utérus au 13ème rang des décès par cancer chez la femme en 2011.
- L'épidémiologie des lésions précancéreuses vulvaires et vaginales est peu documentée en France. Leur progression vers un carcinome est rare. Les cancers vulvaires et vaginaux demeurent rares et représentent respectivement 3% et moins de 2% des cancers  gynécologiques.
- La prévalence et l'incidence des verrues génitales sont difficiles à apprécier. Selon les estimations, en France l'incidence annuelle des condylomes serait de 107 nouveaux cas pour 1000 habitants. Ces lésions, bien que ne mettant pas en jeu le pronostic vital des patients, ont une répercussion importante sur la qualité de vie.

Or la majorité (70 % environ) des infections à papillomavirus humain (HPV) sont liés aux sérotypes 16 et 18, sérotypes visés par le Cervarix (le Gardasil vise également les HPV 6 et 11). 

Les laboratoires et autorités sanitaires ont donc estimé qu'en complément du dépistage par frottis, un vaccin est utile contre ce "fardeau de santé publique", à condition qu'il soit efficace, bien toléré, délivré avant une primo-infection (donc avant un rapport sexuel non protégé) et administré à une part importante de la population cible (au moins 80 %).
 
Sur l'efficacité : plus de 93 % de baisse des lésions pré-cancéreuses liées aux HPV ciblés, selon le HCSP et le CDC américain
Vacciner contre les souches de papillomavirus humains les plus fréquentes a donc pour objectif de diminuer la survenue de cancers du col de l'utérus et leur mortalité. Mais pour vérifier avec certitude la validité de cette hypothèse, il faut attendre 15 à 20 ans (délai pour que l'infection évolue en éventuel cancer) après le début des vaccinations.

Les résultats d'efficacité actuels, sur lesquels s'appuient les autorités sanitaires et les professionnels de santé, sont donc, pour le moment, l'efficacité de la production d'anticorps spécifiques après l'injection du vaccin et la diminution des lésions précancéreuses liées aux HPV ciblés par Gardasil et Cervarix :  

- Du côté de la production d'anticorps les études ont montré une production et une persistance des anticorps spécifiques jusqu'au 60ème mois, à un taux supérieur à celui de l'immunité naturelle chez les femmes de 16 à 26 ans au moment de la vaccination, résume la Commission de la transparence.

- Du côté des lésions précancéreuses, la vaccination complète (3 doses) de jeunes filles non infectées jusqu'à l'injection de la troisième dose a entraîné une réduction de 98 % des lésions CIN2 (dysplasie modérée) ou plus liées aux HPV 16/18, rappelle le Haut Comité de Santé Publique dans son rapport d'octobre 2011 (selon les données à l'appui de l'autorisation de mise sur le marché -AMM-, données provenant de 4 études sur 4 ans, réalisées auprès de 21 000 jeunes femmes de 16 à 25 ans). A l'inverse, 85 % de celles qui avaient reçu un placebo présentaient de telles lésions dues à l'infection par l'HPV 16 ou le 18, précise l'EMA (Agence européenne du médicament). Par contre, cette protection n'est que de 51 % des jeunes filles "en intention de traiter" (c'est-à-dire ayant reçu au moins une dose de vaccin ou placebo, infectées ou non, les cas ayant été pris en compte dans le mois suivant la 1ère injection). De plus, si l'on considère tous les HPV, elle n'est de 18 %, pourcentage faible et souvent repris comme argument contre cette vaccination. D'autres études, plus récentes (NEJM 2007, Lancet 2009 et Cancer Prev Res 2009) ont également été compilées par le CDC (Center for Diseases Control and prevention, agence gouvernementale américaine), dans un avis publié le 31 janvier 2014 : elles montrent une diminution de plus de 93 % des lésions précancéreuses associées aux HPV 16 et 18, au niveau du col, du vagin et de la vulve. L'étude du NEJM montre une efficacité préventive de 17 % vis-à-vis de l'ensemble des HPV.

Vu l'importance de la diminution des lésions liées aux HPV ciblés, il est probable que l'incidence des cancers du col de l'utérus diminuera aussi de manière significative chez les femmes vaccinées avant toute infection. Mais, comme nous l'avons dit précédemment, il faudra encore attendre une dizaine d'années pour en être certains, et il reste des interrogations sur l'ampleur de cette baisse, ces vaccins ne couvrant pas toutes les souches virales.

Sur les risques des deux vaccins : pas de surrisque enregistré lors des différentes études, selon l'ANSM et le CDC 
Le suivi des effets indésirables survenus, effectué par les systèmes de pharmacovigilance (français et internationaux), n'a pas montré de surrisque évident avec cette vaccination :
- l'ANSM a  constaté l'absence de signal statistique montrant un surrisque éventuel de sclérose en plaques ou autres maladies auto-immunes avec le Gardasil : "Le nombre de maladies auto-immunes reste faible au regard de la population exposée", a précisé l'ANSM dans une mise au point du 10 avril 2014 (voir notre article).
- Il n'y a pas eu non plus d'augmentation du nombre de narcolepsies, toujours selon l'ANSM citée fin 2011 par la Commission de la transparence : "compte tenu de la notification de cas de narcolepsie avec cataplexie qui ont été imputés à l'adjuvant lipidique AS03 (composition : Vitamine E et Squalène dans une émulsion huile-dans-l'eau) dans le cadre de la vaccination antigrippale, l'ANSM a été consultée et a confirmé qu'il n'y a pas de signal similaire observé avec aucun des vaccins anti-HPV de composition différente en adjuvant".
- Parmi  600 588 doses de vaccins anti-HPV administrées aux femmes âgés de 9-26 ans et suivies par le CDC, aucune augmentation significative du risque n'a non plus été observée pour aucun des événements indésirables pré-spécifiés après la vaccination, y compris le syndrome de Guillain-Barré, des convulsions, syncopes, l'appendicite, accident vasculaire cérébral, la maladie thromboembolique veineuse, ou l'anaphylaxie et autres réactions allergiques.

Par ailleurs, il ne semble pas que la vaccination de masse contre les HPV favorise l'émergence d'autres souches, même si, là aussi, il est trop tôt pour se prononcer définitivement.

Les éléments objectifs rassemblés par les autorités sanitaires américaines et françaises plaident donc en faveur d'une bonne tolérance de ce vaccin.

Mais le fait qu'il soit injecté au moment de l'adolescence, période fréquente de l'émergence de maladies auto-immunes, peut brouiller l'interprétation de la survenue d'effets indésirables de type auto-immuns (cette maladie est-elle liée au vaccin ou y avait-il une prédisposition, allait-elle se déclencher de toute façon à l'adolescence ? Si oui, comment détecter ces prédispositions avant la vaccination ?).

De plus, il existe encore des doutes, notamment dans le grand public, sur la tolérance de certains adjuvants, doutes sur lesquels surfent depuis des années les "anti-vaccination". Et ce malgré les avis rassurants des autorités sanitaires, comme cet avis de juillet 2013 du HCSP, qui estime que "les données scientifiques disponibles à ce jour ne permettent pas de remettre en cause la sécurité des vaccins contenant de l'aluminium, au regard de leur balance bénéfices/risques".

Enfin, 5 ans après l'Autriche, le Japon a décidé mi-2013 de suspendre sa recommandation de vaccination systématique en attendant de nouvelles études. Cette suspension (de la recommandation, et non de la vente des vaccins) a été décidée en raison du constat d'une survenue plus importante de signalements d'effets secondaires chez les Japonaises vaccinées contre les HPV (par rapport à ceux signalés avec d'autres vaccins), survenue plus fréquente dont il n'est pas établi qu'elle soit liée à la vaccination.

Les doutes actuels sur la tolérance de ces vaccins sont probablement également liés à une conjonction de phénomènes supplémentaires : doutes sur une sous-déclaration des effets indésirables, variabilité des politiques de santé (le protocole évolue régulièrement), assertions largement diffusées dans les médias sur une intolérance aux adjuvants vaccinaux et témoignages de jeunes filles affectée par telle ou telle pathologie grave, apparue après l'injection de Gardasil. Il est malheureusement difficile d'y répondre point par point, seul le recul et les études cliniques permettront de confirmer avec certitude, il faut le souhaiter, la bonne tolérance de cette vaccination.

Il est également à noter que le grand public semble s'interroger surtout sur d'éventuels surrisques (interrogations majorées et amplifiées par les "anti-vaccinations"), surrisques qui seront plus clairement infirmés (ou confirmés) par les études observationnelles ultérieures. Alors que du côté de certains professionnels de santé, comme ces 650 médecins pétitionnaires réclamant une mission parlementaire, on s'inquiète plutôt du "pari efficacité" qui contrebalancerait un éventuel surrisque mineur non encore détecté, mais qui n'est pas encore formellement démontré.

Une partie des professionnels de santé s‘inquiète aussi d'une possible collusion des experts et politiques avec les laboratoires, collusion qui aurait pu biaiser les décisions nationales et internationales d'autorisation de cette vaccination. A l'inverse d'autres experts et  médecins, comme ceux de ces 7 sociétés savantes, défendent l'utilité de cette vaccination et sont consternés par la campagne médiatique actuelle.

En conclusion : pas de risques évidents, une efficacité quasi-certaine sur les virus ciblés, mais à confirmer… et des frottis à optimiser !
La décision de l'opportunité de la vaccination contre les HPV 16 et 18 repose donc sur 3 éléments principaux relevés par les autorités sanitaires :
- elle répond à un problème de santé publique non négligeable;
- les vaccins Gardasil et Cervarix semblent très efficaces, mais les études sont basées seulement, pour l'instant, sur des marqueurs intermédiaires (anticorps, lésions précancéreuses) : il  faut donc attendre encore une dizaine d'années pour vraiment objectiver cette efficacité (également conditionnée au taux de couverture vaccinale);
- les études préliminaires et réalisées depuis la mise sur le marché ne montrent pas de risques particuliers, malgré des doutes liés à plusieurs cas graves médiatisés et le changement de politique sanitaire en Autriche et au Japon, qui oeuvrent pour en savoir plus.  

Par ailleurs, une étude menée en 2009 par l'InVS (Institut de Veille sanitaire) auprès de 508 adolescentes a montré que seules 44,5 % de celles qui étaient vaccinées savaient qu'il fallait continuer le dépistage par frottis.

Or, le frottis permet de détecter des lésions précancéreuses et cancéreuses du col et ainsi de soigner plus précocement ce cancer, voire d'éviter son apparition, rappelle l'institut National du Cancer. Mais pour le moment, en France, moins de 60 % des femmes de 25 à 65 ans font ce test régulièrement.La généralisation du frottis de dépistage tous les 3 ans chez les femmes de 25 à 65 ans pourrait pourtant permettre de poursuivre et d'amplifier la baisse de l'incidence des cancers du col déjà constatée depuis les années 80.  Une telle amplification est de la responsabilité des professionnels de santé (qui n'ignorent pas sa nécessité), mais aussi des pouvoirs publics, qui pourraient, par exemple, faire une campagne d'information auprès des femmes sur l'intérêt des frottis réguliers.

Pour lutter plus efficacement contre cette infection susceptible, chez certaines femmes, de dégénérer en cancer, il faudrait donc à la fois renforcer le dépistage régulier par frottis et améliorer la connaissance des professionnels et du grand public sur cette vaccination, afin de la pratiquer avec le maximum de sécurité possible, ce qui permettrait alors, comme souhaité par les autorités sanitaires, d'élargir la couverture vaccinale pour tenter d'endiguer cette infection et ses conséquences. Vaste défi…

Jean-Philippe Rivière

En savoir plus (par ordre de citation) :
 - "Avis de la Commision de la Transparence sur le Gardasil", Haute Autorité de Santé, mars 2009
- "Projection de l'incidence et de la mortalité par cancer en France en 2011 - Rapport technique", InVS, 2011
- "Le vaccin Gardasil® et la stratégie de prévention globale des cancers du col de l'utérus", HCSP, novembre 2011
- Gardasil, sur le site de l'EMA
- "CDC Grand Rounds: Reducing the Burden of HPV-Associated Cancer and Disease", CDC, janvier 2014
- "Gardasil : actualisation des données de sécurité sur le vaccin contre les papillomavirus humains - Point d'information", ANSM, 10 avril 2014
- "Aluminium et vaccins", HCSP, juillet 2013
- "Health ministry withdraws recommendation for cervical cancer vaccine",  The Ajashi Shimbun, 15 juin 2013
- "Pétition pour la mise en place d'une mission parlementaire sur le Gardasil", Med'Ocean, avril 2014
- "AFPA-ANDPE-CNGOF-GPIP-SFCPCV-SFP-SPILF. Pétition pour la vaccination papillomavirus ",  avril 2014
- "Enquête sur les connaissances, opinions et comportements des lycéens autour des Human Papilloma Virus (HPV), France, Alpes-Maritimes", InVS, 2009
- "Cancer du col de l'utérus - Deux démarches complémentaires pour se protéger efficacement : La vaccination dès 11 ans puis le frottis, tous les 3 ans, de 25 à 65 ans", INCa, avril 2013
 
Sur VIDAL.fr : "GARDASIL : les données de pharmacovigilance "ne remettent pas en cause le rapport bénéfice/risque favorable" (ANSM)"

Sources : HCSP (Haut Conseil de la Santé Publique), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2017-06-22