Métoclopramide, kétoconazole par voie orale, incrétinomimétiques : après l'ANSM, les recommandations de l'EMA

Par DAVID PAITRAUD -
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La France s'est positionnée depuis plusieurs mois sur certaines conditions d'utilisation, restrictions ou interdictions d'utilisation du métoclopramide, du kétoconazole par voie orale et des incrétinomimétiques.

A la demande de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a étudié ces dossiers et a émis des recommandations en juillet 2013

Ces recommandations, pour entrer en vigueur, devront être entérinées par la Commission Européenne. 
A la demande de l'ANSM, l'EMA a fait réévaluer les données de sécurité et d'utilisation de plusieurs médicaments.

A la demande de l'ANSM, l'EMA a fait réévaluer les données de sécurité et d'utilisation de plusieurs médicaments.

 
Métoclopramide (PRIMPERAN et génériques) : risques neurologiques confirmés par le CHMP de l'EMA
En février 2012, la réévaluation du rapport bénéfice/risque du métoclopramide (PRIMPERAN et génériques) avait conduit l'Afssaps (ex-ANSM) à contre-indiquer ce principe actif chez les moins de 18 ans en raison des effets neurologiques, et par conséquent, à suspendre les AMM (autorisations de mise sur le marché) des spécialités pédiatriques contenant du métoclopramide.

En outre, l'Afssaps avait renforcé les informations relatives aux risques neurologiques et cardiovasculaires liés au métoclopramide chez l'adulte.
 
La réévaluation des données de sécurité par le CHMP a confirmé les risques neurologiques, notamment symptômes extrapyramidaux précoces et dyskinésies tardives. Ce risque est augmenté à des doses élevées.

Par ailleurs, le risque d'effets indésirables neurologiques aigus (syndromes extrapyramidaux et spasmes musculaires notamment), est plus élevé chez les enfants tandis que le risque d'apparition de dyskinésies tardives est plus élevé chez les personnes âgées en particulier lorsque le métoclopramide est utilisé au long cours.
 
Le CHMP a confirmé également que de très rares cas d'effets indésirables cardiovasculaires sévères ont été rapportés en particulier lors de l'utilisation des formes injectables de métoclopramide.
 
Métoclopramide : une utilisation possible en pédiatrie, mais sous conditions
Contrairement à la France qui a réservé début 2012 l'utilisation du métoclopramide à l'adulte, le CHMP n'écarte pas une utilisation en pédiatrie, sous réserve d'y associer les recommandations d'emploi suivantes :
  • limiter la prescription de métoclopramide à 5 jours maximum ;
  • ne pas le prescrire chez les enfants de moins d'un an ;
  • le réserver uniquement en seconde intention chez les enfants de plus d'un an (après avoir considéré ou essayé d'autres traitements) pour la prévention de nausées et vomissements retardés induits par les chimiothérapies et pour le traitement de nausées et vomissements post-opératoires.
 
Métoclopramide : indications chez l'adulte recommandées par l'EMA 
Selon les recommandations de l'EMA, chez l'adulte, le métoclopramide peut être utilisé pour la prévention et le traitement de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie, à la radiothérapie, à une intervention chirurgicale et à la migraine.
 
Métoclopramide : pas d'utilisation au long cours et retrait des formulations fortement dosées
L'utilisation au long cours du métoclopramide présente un rapport bénéfice/risque défavorable, étant donné le risque augmenté de survenue d'effets neurologiques.
 
Le CHMP recommande donc de limiter l'utilisation de métoclopramide à de courtes durées et de respecter les doses et intervalles de prises recommandés.
 
En outre, le CHMP recommande le retrait des formulations fortement dosées en métoclopramide (suppositoires à 20 mg, formulations liquides orales avec une concentration supérieure à 1 mg/ml, et formulations injectables avec une concentration supérieure à 5 mg/ml), étant donné la relation qui existe entre le risque d'effets indésirables et la prise de doses élevées de métoclopramide.
 
Métoclopramide :les décisions reviennent à la Commission européenne
Les recommandations du CHMP doivent maintenant être étudiées par la Commission européenne pour adoption. 
 
Kétoconazole par voie orale : la position française confortée
En raison d'un risque d'hépatotoxicité du kétoconazole par voie orale et de l'existence d'alternatives thérapeutiques dans la prise en charge des infections fongiques, la France avait décidé la suspension de l'AMM de NIZORAL 200 mg comprimé en juin 2011

Deux ans après cette décision, le CHMP a confirmé la position française en concluant au rapport bénéfice/risque défavorable du kétoconazole par voie orale dans la prise en charge des infections fongiques, et recommande  que cette mesure suspensive s'applique dans l'ensemble des Etats Membres de l'Union Européenne où ce produit est commercialisé. 

Comme la France, le CHMP n'a pas remis en question l'utilisation par voie orale du kétoconazole hors AMM dans la prise en charge du syndrome de Cushing.
Le produit NIZORAL reste ainsi disponible, en France, dans le cadre d'Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU) nominatives délivrées par l'ANSM pour chaque patient, sur prescription et délivrance hospitalières.
 
Incrétinomimétiques : a priori, pas de changement
Les incrétinomimétiques regroupe deux classes d'antidiabétiques indiqué dans le traitement du diabète de type 2 :
  • les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
  • et les inhibiteurs de la dipeptylpeptidase-4 (DPP-4).
Plusieurs principes actifs sont disponibles en France : exénatide (BYETTA), liraglutide (VICTOZA),  sitagliptine (XELEVIA, JANUVIA), saxagliptine (ONGLYZA) et vildagliptine (GALVUS).
 
L'examen d'une étude suggérant une augmentation du risque d'effets indésirables pancréatiques chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par des incrétinomimétiques n'a pas permis de remettre en cause les recommandations d'utilisation de ces médicaments
 
Le CHMP propose que le libellé des mises en garde et des précautions d'emploi de ces différents médicaments soit harmonisé.
 
Tenant compte de l'avis européen, l'ANSM précise que les recommandations pour la prise en charge médicamenteuse des patients atteints d'un diabète de type 2, qu'elle a émises récemment en lien avec la HAS, restent inchangées à ce stade.
 
Les malades ne doivent pas interrompre leur traitement.
 
Sources et ressources complémentaires

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-12-13

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