Le cannabis thérapeutique bientôt prescrit par les médecins français ?

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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Avec la parution d’un décret permettant la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché à des médicaments contenant du cannabis, un premier pas a été franchi pour l’autorisation du cannabis thérapeutique en France.

Rappel du contexte et résumé des bénéfices éventuels attendus de l’utilisation médicale de dérivés de cette substance, bannie de la pharmacopée française depuis des décennies.
Les médecins français, à l\'instar de leurs confrères canadiens, devraient bientôt pouvoir prescrire des dérivés du cannabis.

Les médecins français, à l\'instar de leurs confrères canadiens, devraient bientôt pouvoir prescrire des dérivés du cannabis.


Un décret publié au Journal Officiel du 7 juin
Jusqu'à présent, l'Etat français interdisait, via cet article du Code de Santé Publique, la production, la fabrication, le transport, l'importation, l'exportation, la détention, l'offre, la cession, l'acquisition ou l'emploi du cannabis et des tétrahydrocannabinols, à l'exception du dérivés de synthèse utilisables pour faire des études cliniques. Une interdiction soumise à dérogations mais qui interdisait quasiment totalement la possibilité d'utiliser les dérivés du cannabis en médecine.

Le décret du 5 juinpublié au Journal Officiel du 7 juin, annule cette restriction et permet désormais "la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché à des médicaments contenant du cannabis ou ses dérivés".

L'usage thérapeutique du cannabis : de l'usage ancestral à l'interdiction
Des préparations à base de cannabis ont été utilisées en médecine depuis l'Antiquité. Mais dans les années 1930, des inquiétudes concernant le danger lié à l'abus de cette substance ont conduit à l'interdiction progressive de l'utilisation médicale de la marijuana dans la plupart des pays, précise une impressionnante revue de la littérature parue en 2007 dans Dialogues in Clinical Neurosciences.

La recherche médicale s'est emparée du principe actif
Il a fallu attendre 1964 pour que le 9 -tétrahydrocannabinol ( 9 –THC, appelé également THC tout court), le composant psychoactif principal du cannabis, soit isolé. Il a fallu encore attendre pour que des études cliniques soient pratiquées avec ce principe actif et d'autres découverts dans le cannabis, afin de tenter d'objectiver l'éventuel intérêt thérapeutique.

Même si certaines études récentes ont été menées avec du cannabis vaporisé (et non fumé), d'autres ont été menées avec des extraits de la plante (Cannabis sativa L) ou, plus récemment, avec des dérivés cannabinoïdes de synthèse ciblant les récepteurs du système endocannabinoïde : 
les récepteurs CB1 : ils sont essentiellement situés dans le système nerveux central (cerveau et moelle épinière), et un peu dans le système nerveux périphérique. Ils sont notamment responsables des effets euphorisants et des effets anticonvulsifs (cf. infra).
les récepteurs CB2 : ils se trouvent dans certaines parties du système immunitaire, dont la rate, et sur différents organes, comme les poumons. Ils agissent en particulier sur l'inflammation.

Des résultats intéressants dans certaines indications
La revue publiée dans Dialogues in Clinical Neurosciences, ainsi que de nombreux ouvrages, comme "Cannabis médical. Du chanvre indien au THC de synthèse", (Michka et coll. Mamma Editions, 2009), indexent et commentent une sélection des multiples études effectuées depuis une trentaine d'années.

Voici quelques-unes des indications dans lesquelles son usage a été particulièrement analysé :
Douleur : les études suggèrent que les cannabinoïdes peuvent s'avérer utiles en diminuant la transmission neuronale au niveau des voies de la douleur. Cliniquement, l'utilisation de dérivés cannabinoïdes ou de cannabis a montré un intérêt modéré mais significatif dans la gestion de douleurs importantes, comme des douleurs neuropathiques (cf. cette étude récente avec du cannabis vaporisé), des douleurs chroniques, des douleurs associées à une névralgie du trijumeau, etc. 
Troubles de l'appétit, obésité : le cannabis est connu depuis des siècles pour augmenter l'appétit et la consommation alimentaire. En 2006, une étude a montré que le récepteur CB1 joue un rôle dans le contrôle central de l'appétit, du métabolisme périphérique et sur la régulation du poids corporel. Les agonistes de CB1 stimulent donc l'appétit (intérêt dans l'anorexie, le Sida, le cancer, etc.), tandis que les antagonistes le diminuent : il y aurait donc un intérêt théorique dans l'obésité.Mais un antagoniste commercialisé sur cette hypothèse, le rimonabant, a été retiré du marché en 2008 en raison d'effets secondaires à type de dépression, idées suicidaires.
Spasticité : de nombreuses études réalisées avec du cannabis depuis les années 80, comme par exemple celle-ci versus placebo (n=160), ont montré une réduction significativement positive de la spasticité musculaire en cas de sclérose en plaques. Des résultats plus contrastés ont été obtenus sur les tremblements associés à cette maladie (étude négative parue dans Neurology en 2004)
Symptômes du Sida : les patients traités par dérivés cannabinoïdes ont noté une amélioration de l'appétit, des douleurs musculaires, des nausées, de l'anxiété, des douleurs, de la dépression et des paresthésies (étude ouverte, n=143)
Glaucome : le cannabis peut réduire la pression intra-oculaire (voir par exemple cette étude).
Asthme : le THC a une action dilatatrice et anti-inflammatoire sur les bronches. Les études sont cependant assez anciennes, comme par exemple celle-ci effectuée avec du cannabis fumé et absorbé per os, parue dans le New England Journal of Medicine.
Epilepsie : si les antagonistes du récepteur CB1 augmentent le risque de crises d'épilepsie, les études réalisées avec des agonistes chez les patients épileptiques ne paraissent pas concluantes, pour le moment, sur la réduction des crises et symptômes (cf. cette étude publiée en 2013). Idem pour la maladie de Parkinson (voir par exemple cette étude).
Cancer outre son action modérée sur la douleur, le cannabis s'est également avéré utile pour prévenir les nausées et vomissements liées à la chimiothérapie. Il a d'ailleurs été "préféré par les patients" aux autres anti-émétiques usuels, selon une étude parue en 2001 dans le BMJ.

Ces résultats sont donc souvent positifs malgré des effets indésirables plus ou moins gênants, variables en fonction des doses et modes d'administration (le plus souvent : sécheresse buccale, somnolence, vertiges, tachycardie). Une appréciation positive de la balance bénéfices/risques dans certaines indications (sclérose en plaques, chimiothérapie, Sida, etc.) explique que, depuis quelques années, l'usage médical du cannabis soit à nouveau autorisé dans plusieurs pays européens, en Amérique du Sud, Israël, aux Etats-Unis ou encore au Canada. 

Bientôt un médicament dérivé du cannabis autorisé en France ?
Jusqu'à présent, seules quelques dizaines d'Autorisations Temporaires d'Utilisation (ATU) nominatives ont été délivrées en France depuis 2000 pour un comprimé de THC de synthèse, le MARINOL (dronabinol).

Mais la publication du décret évoquée au début de cet article ouvre la possibilité à l'ANSM (Agence Nationale des Médicaments et produits de santé) d'examiner les demandes d'autorisation des produits pharmaceutiques dérivés du cannabis.

Le premier d'entre eux devrait être le SATIVEX, commercialisé par le laboratoire allemand Bayer et autorisé depuis 2005 au Canada. En effet, selon l'AFP, la ministre de la santé Marisol Touraine a souhaité le 27 février que l'ANSM puisse étudier le dossier de ce médicament, ce qui explique la publication de ce décret, sans préjuger de la décision finale de l'agence sur l'autorisation éventuelle et le remboursement du Sativex en France. 

Ce spray buccal (photo ci-dessus), qui délivre deux extraits végétaux de cannabis (delta-9-tétrahydrocannabinol et cannabidiol) et agit plus rapidement que les comprimés, est déjà prescrit dans plusieurs pays européens. Il a fait l'objet de multiples études depuis 2004 et est prescrit à des patients atteints de sclérose en plaques, en particulier pour diminuer leurs contractures musculaires.  

Mais si ce médicament, puis d'autres, sont autorisés, cela ne changera en rien la position du gouvernement sur le cannabis récréatif, a tenu à préciser le ministère à l'AFP : "Il s'agit là d'un médicament" et "la ministre rappelle à nouveau sa plus ferme opposition à la dépénalisation du cannabis".

Edit janvier 2014 : début janvier 2014, une Autorisation de mise sur le marché (AMM) a été délivrée pour le SATIVEX. Après avis de la Haute Autorité de Santé (évaluation du service médical rendu, recommandation d'un éventuel remboursement) et fixation d'un prix de vente, il devrait être commercialisé par le laboratoire en 2015.

Edit juillet 2015 : Le Sativex n'est toujours pas commercialisé en France, malgré son AMM obtenue début 2014. Le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) propose un prix de 60 € par flacon au laboratoire Almirall, qui le distribue, alors qu'il le vend plus de 400 € dans les autres pays européens. D'où le blocage actuel, qui empêche de fait l'accès à cette possibilité, éventuellement utile, aux patients français atteints de sclérose en plaques. La HAS justifie sa position par le SMR faible (et ASMR V) du Sativex attribué en octobre 2014 par la Commission de la transparence dans l'indication retenue.

Sources et ressources complémentaires (par ordre de citation) :
- "Code de la santé publique - Article R5132-86"
- "Décret n° 2013-473 du 5 juin 2013 modifiant en ce qui concerne les spécialités pharmaceutiques les dispositions de l'article R. 5132-86 du code de la santé publique relatives à l'interdiction d'opérations portant sur le cannabis ou ses dérivés", JORF n°0130 du 7 juin 2013 page 9469, texte n° 13
- "Cannabinoids in health and disease", Natalya M. Kogan, MSc; Raphael Mechoulam, PhD, Dialogues in Clinical Neurosciences, 2007. Lecture facile avec liens sur les sources via PubMed Reader
Cannabinoïdes, fiche Wikipedia
Présentation sur Drogues Info Service du livre "Cannabis médical : du chanvre indien au THC de synthèse", 2011
- "Low-Dose Vaporized Cannabis Significantly Improves Neuropathic Pain", Barth Wilsey et coll., the Journal of Pain Volume 14, Issue 2 , Pages 136-148, février 2013
- "Cannabis use for chronic non-cancer pain:résults of a prospective study", Ware MA et coll., Pain, mars 2003
- "Therapeutic potential of cannabinoids in trigeminal neuralgia", Liang YC et coll., Current drug targets. CNS and neurological disorders, 2004
- "Endocannabinoids in appetite control and the treatment of obesity", Kirkham TC, Tucci SA. CNS & neurological disorders drug targets, juin 2006
- "Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients", Wade DT et coll., Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England), août 2004
- "The effect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis", Fox P et coll., Neurology, avril 2004
- "Cannabis use in HIV for pain and other medical symptoms", Woolridge E et coll., Journal of pain and symptom management, avril 2005
- "Effect of sublingual application of cannabinoids on intraocular pressure: a pilot study", Tomida I et coll., Journal of Glaucoma, octobre 2006
-  "Acute Pulmonary Physiologic Effects of Smoked Marijuana and Oral ?9-Tetrahydrocannabinol in Healthy Young Men", Donald P. Tashkin et coll., New England Journal of Medicine, août 1973
- "Cannabis and other illicit drug use in epilepsy patients", Hamerle M et coll., European journal of neurology, janvier 2013
- "Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study", Carroll CB et coll., Neurology, octobre 2004
- "Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review", Martin R Tramèr et coll., BMJ, juillet 2001
- "What is Sativex ?", présentation pour les professionnels de santé de ce médicament sur sativex.co.uk, site anglais de Bayer
- "Le ministère de la santé favorable à l'étude d'un médicament dérivé du cannabis par l'ANSM", AFP, 27 février 2013
Essais cliniques réalisés avec Sativex, classés par indications, sur le site de GW Pharmaceuticals
SATIVEX® : l'autorisation de mise sur le marché accordée au médicament, communiqué du ministère de la santé, 9 janvier 2014

Illustrations : 
- La représentation 3D du tétrahydrocannabinol provient de Wikimedia Commons
- La photo du patient qui utilise du SATIVEX provient du site de GW Pharmaceuticals

Sources : J.O. (Journal Officiel)

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Vidal News du 2017-07-27

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