XOSPATA 40 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (rond, de couleur jaune clair, gravé du logo de l'entreprise et de « 235 » sur la même face).
Boîte de 84, sous plaquettes.

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de giltéritinib (sous forme de fumarate).

Xospata est indiqué en monothérapie chez les adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire porteurs d'une mutation du gène FLT3 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie).

Syndrome de différenciation

Le giltéritinib a été associé à un syndrome de différenciation (voir rubrique Effets indésirables). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération rapide et à une différenciation des cellules myéloïdes et il peut engager le pronostic vital ou être fatal en l'absence de traitement. Les symptômes et les manifestations cliniques du syndrome de différenciation incluent fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et insuffisance rénale.

En cas de suspicion d'un syndrome de différenciation, une corticothérapie doit être mise en place avec une surveillance hémodynamique jusqu'à la disparition des symptômes. Si les signes et/ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticoïdes, le traitement par Xospata doit être interrompu jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Les corticoïdes peuvent être progressivement diminués après la disparition des symptômes et ils doivent être administrés pendant au moins 3 jours. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d'arrêt prématuré de la corticothérapie.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Xospata (voir rubrique Effets indésirables). Le SEPR est un trouble neurologique rare, réversible, pouvant se manifester par la survenue rapide des symptômes tels que : convulsions, céphalées, confusion, autres troubles de la vision et troubles neurologiques, avec ou sans hypertension associée et altération de l'état mental. Si un SEPR est suspecté, il doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). Chez les patients qui développent un SEPR, l'arrêt du traitement par Xospata est recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Allongement de l'intervalle QT

Le giltéritinib a été associé à un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie). L'allongement de l'intervalle QT peut être observé au cours des trois premiers mois du traitement par le giltéritinib. C'est pourquoi un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant le début du traitement, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant le début de chaque période de trois mois. La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents cardiaques pertinents. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie peuvent accroître le risque d'allongement du QT. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit donc être corrigée avant et pendant le traitement par Xospata.

Le traitement par Xospata doit être interrompu chez les patients qui ont un QTcF > 500 ms (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La décision de réintroduire le traitement par le giltéritinib après un événement d'allongement de l'intervalle QT doit être basée sur une prise en compte attentive des bénéfices et des risques. Si le traitement par Xospata est réintroduit à une dose réduite, un ECG doit être réalisé après 15 jours de traitement et avant le début de chaque période de trois mois. Dans les études cliniques, 12 patients avaient un QTcF > 500 ms. Trois patients ont interrompu puis repris le traitement, sans nouvel allongement de l'intervalle QT.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients développant des signes et symptômes suggérant une pancréatite doivent faire l'objet d'une évaluation et d'une surveillance. Le traitement par Xospata doit être interrompu et peut être repris à une dose réduite après la disparition des signes et symptômes de pancréatite (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions

La co-administration avec des inducteurs du CYP3A/P-gp peut entraîner une diminution de l'exposition au giltéritinib et, par conséquent, un risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante du giltéritinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/P-gp doit donc être évitée (voir rubrique Interactions).

La prudence est de mise en cas de prescription concomitante de giltéritinib avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (tels que, mais sans s'y limiter, voriconazole, itraconazole, posaconazole et clarithromycine) car ceux-ci peuvent augmenter l'exposition au giltéritinib. L'administration de médicaments alternatifs qui ne sont pas des inhibiteurs puissants de l'activité du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP doit être envisagée. En l'absence d'alternatives thérapeutiques satisfaisantes, les patients doivent être étroitement suivis en termes de recherche de toxicités pendant l'administration du giltéritinib (voir rubrique Interactions).

Le giltéritinib est susceptible de réduire les effets des médicaments ciblant le récepteur 5HT_2B ou le récepteur non spécifique sigma. L'utilisation concomitante du giltéritinib avec ces médicaments doit donc être évitée à moins qu'elle ne soit considérée essentielle pour la prise en charge du patient (voir rubrique Interactions).

Toxicité embryo-fœtale et contraception

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement et Sécurité préclinique). Il doit être recommandé aux femmes en capacité de procréer d'effectuer un test de grossesse dans les sept jours précédant le début du traitement par Xospata et d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement par Xospata et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de contraception dite de barrière. Les hommes dont la partenaire est en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Xospata.

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Un test de grossesse est recommandé chez les femmes en capacité de procréer sept jours avant le début du traitement par Xospata. Il est recommandé aux femmes en capacité de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace (méthode associée à un taux de grossesse inférieur à 1 %) durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas si le giltéritinib est susceptible de réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de contraception dite de barrière. Les hommes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de Xospata (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Le giltéritinib peut nuire au développement du fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du giltéritinib chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat ont démontré que le giltéritinib entraînait une inhibition de la croissance fœtale, une augmentation du nombre de morts de l'embryon/fœtus et une teratogénicité (voir rubrique Sécurité préclinique). Xospata n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en capacité de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement

On ne sait pas si le giltéritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du giltéritinib et de ses métabolites dans le lait des rates allaitantes ainsi qu'une distribution dans les tissus des petits par le biais du lait de la mère (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un risque pour les enfants nourris au sein ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Xospata et pendant au moins deux mois après la dernière administration.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du giltérinitib sur la fertilité humaine.

Le giltéritinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par Xospata et sont à prendre en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Xospata. En cas de surdosage, le traitement par Xospata doit être interrompu. Les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et un traitement symptomatique et de support approprié doit être instauré en prenant en compte la demi-vie longue, estimée à 113 heures.

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observées chez l'animal (pharmacologie de sécurité/toxicologie en administration répétée) à des niveaux d'exposition similaires à l'exposition clinique et potentiellement pertinents pour l'usage clinique ont été les suivants :

Pharmacologie de sécurité

Chez des rats, une diminution des urines a été observée à une dose de 30 mg/kg ou supérieure et une diminution des fèces, à une dose de 100 mg/kg. Chez des chiens, les phénomènes suivants ont été observés : sang occulte dans les selles à 10 mg/kg et plus, diminution de la concentration sanguine de calcium à 30 mg/kg et, à 100 mg/kg, salivation et augmentation de la concentration sanguine de calcium suivie d'une diminution. Ces variations ont été observées à des niveaux d'exposition plasmatique inférieurs ou égaux à l'exposition clinique. La pertinence de ces observations pour l'usage clinique n'est pas connue.

Toxicologie en administration répétée

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le chien, les organes cibles de toxicité ont été le tractus gastro-intestinal (hémorragie chez le chien), le système lympho-hématopoïétique (nécrose lymphocytaire et hypocellularité de la moelle osseuse avec modifications des paramètres hématologiques), les yeux (inflammation et opacité du cristallin chez le rat, changement de couleur du fond d'œil chez le chien, vacuolisation de la rétine), les poumons (pneumonie interstitielle chez le rat et inflammation chez le chien), les reins (modifications tubulaires rénales avec un résultat positif à la recherche de sang occulte dans l'urine) et le foie (vacuolisation des hépatocytes), la vessie (vacuolisation épithéliale), le tissu épithélial (ulcère et inflammation) et la phospholipidose (poumons et reins chez le rat). Ces variations ont été observées à des niveaux d'exposition plasmatique inférieurs ou égaux à l'exposition clinique. La plupart des altérations liées à la substance étudiée se sont avérées réversibles à la fin de la période de récupération de 4 semaines. La pertinence de ces observations pour l'usage clinique n'est pas connue.

Génotoxicité

Le giltéritinib n'a pas induit de mutation génétique ou d'aberration chromosomique in vitro. Le test de micronoyau in vivo a montré que le giltéritinib pouvait induire des micronoyaux chez la souris.

Toxicité sur la reproduction

Le giltéritinib a inhibé la croissance fœtale et augmenté la mortalité embryo-fœtale et la tératogénicité dans les études de développement embryo-fœtal menées chez le rat à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition clinique. Un transfert placentaire du giltéritinib a été mis en évidence chez la rate, entraînant un transfert de radioactivité au fœtus similaire à celui observé dans le plasma maternel.

Le giltéritinib est excrété dans le lait des rates allaitantes, atteignant des concentrations plus élevées que dans le plasma maternel. Le giltéritinib est distribué aux différents tissus des petits, à l'exception du cerveau, par le biais du lait maternel.

Étude de toxicité chez des animaux juvéniles

Dans l'étude de toxicité menée chez des rats juvéniles, la dose létale minimale (2,5 mg/kg par jour) était beaucoup plus faible que celle du rat adulte (20 mg/kg par jour). Le tractus gastro-intestinal a été identifié comme l'un des organes cible, de la même façon que chez le rat adulte.

4 ans

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.