VOTUBIA 3 mg cp dispers
Pharmacocinétique

Absorption :

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes après une durée médiane d'une heure après l'administration quotidienne d'une dose orale de 5 à 10 mg à jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La C_max est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L'évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet des aliments :

Chez les volontaires sains, l'exposition systémique à Votubia 10 mg comprimés (mesurée par l'ASC) est diminuée de 22 % et le pic sanguin de la C_max est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Avec un repas léger, l'ASC est diminuée de 32 % et la C_max est diminuée de 42 %.

Chez les volontaires sains traités par une dose unique de 9 mg (3 × 3 mg) de Votubia comprimés dispersibles en suspension, un repas riche en graisses diminue l'ASC de 11,7 % et le pic sanguin de la C_max de 59,8 %. Un repas pauvre en graisse diminue l'ASC de 29,5 % et la C_max de 50,2 %.

Les aliments n'ont toutefois pas eu d'effet sur la concentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption 24 heures après l'administration de l'une ou l'autre des formes pharmaceutiques.

Biodisponibilité relative/bioéquivalence :

Dans une étude de biodisponibilité relative, l'ASC_0-inf de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg administrés sous forme de comprimés intacts et la C_max de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg en suspension a représenté 72 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.

Dans une étude de bioéquivalence, l'ASC_0-inf du comprimé dispersible à 5 mg administré sous forme de suspension dans l'eau a été équivalente à celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts et la C_max du comprimé dispersible à 5 mg en suspension a représenté 64 % de celle de 5 comprimés d'évérolimus à 1 mg intacts.

Distribution :

Le rapport sang-plasma de l'évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l'intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % de la concentration de l'évérolimus dans le sang total est retrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant Votubia 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphérique apparent.

Les études non cliniques chez le rat indiquent :

• Une assimilation rapide de l'évérolimus dans le cerveau suivi d'un lent flux sortant.
  
• Les métabolites radioactifs de l'évérolimus [3H] ne passent pas de manière significative la barrière hémato-encéphalique.
  
• Une pénétration dose-dépendante de la barrière par l'évérolimus, ce qui est cohérent avec l'hypothèse de saturation des pompes à efflux sortant présentes dans les cellules capillaires endothéliales de la barrière.
  
• La co-administration de l'inhibiteur PgP, la cyclosporine, renforce l'exposition à l'évérolimus dans le cortex cérébral, ce qui est cohérent avec l'inhibition du PgP au niveau de la barrière hémato-encéphalique.
  

Il n'existe pas de donnée clinique sur la distribution de l'évérolimus dans le cerveau humain. Les données non cliniques chez le rat ont démontré une distribution dans le cerveau suite à l'administration par les voies intraveineuse et orale.

Biotransformation :

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l'évérolimus est le composé principal circulant dans le sang chez l'homme. Six métabolites principaux de l'évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l'homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l'évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l'évérolimus lui-même. Par conséquent, l'évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l'activité pharmacologique globale.

Élimination :

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides recevant 10 mg par jour était de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d'élimination était approximativement de 30 heures.

Il n'a pas été mené d'études spécifiques d'excrétion chez les patients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patients transplantés. Après administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines. La molécule mère n'a pas été détectée dans les urines ou dans les fèces.

Pharmacocinétique à l'état d'équilibre :

Après l'administration d'évérolimus chez des patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, l'ASC_0-τ a été dose-proportionnelle dans l'intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L'état d'équilibre a été atteint en 2 semaines. La C_max est proportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. Le t_max est atteint 1 à 2 heures après l'administration. Il a été observé une corrélation significative entre l'ASC_0-τ et la concentration résiduelle pré-dose à l'état d'équilibre.

Populations particulières :

Insuffisance hépatique :

La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de Votubia ont été évaluées dans deux études avec administration de Votubia comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets adultes présentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l'ASC moyenne de l'évérolimus chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deux fois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant une fonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition (c.a.d ASC_0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétiques en dose multiples viennent à l'appui des recommandations de doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayant des tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de la clairance de la créatinine (25-178 ml/mn) n'a été observé sur la clairance orale (Cl/F) de l'évérolimus. Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et 107 ml/mn) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'évérolimus chez des patients transplantés.

Population pédiatrique :

Chez les patients atteints de SEGA, la C_min de l'évérolimus a été approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de dose allant de 1,35 mg/m² à 14,4 mg/m².

Chez les patients atteints de SEGA, la moyenne géométrique des valeurs moyennes de la C_min normalisées à la dose en mg/m² chez les patients âgés < 10 ans et les patients âgés de 10 à 18 ans a été plus faible de respectivement 54 % et 40 % à celle observée chez les adultes (> 18 ans), suggérant que la clairance de l'évérolimus a été plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez les patients âgés de moins de 3 ans (n = 13) indiquent que la clairance normalisée rapportée à la surface corporelle (SC) est environ 2 fois plus élevée chez les patients avec une faible SC (SC de 0,556 m²) que chez les adultes. Par conséquent, il est supposé que l'état d'équilibre pourrait être atteint plus tôt chez les patients de moins de 3 ans (cf Posologie et Mode d'administration pour les recommandations de dose).

La pharmacocinétique d'évérolimus n'a pas été étudiée chez les patients de moins d'1 an. Cependant, il est rapporté que l'activité du CYP3A4, qui est réduite à la naissance, augmente pendant la première année de vie, ce qui peut affecter la clairance dans cette population de patients.

Une analyse pharmacocinétique de population incluant 111 patients atteints de SEGA âgés de 1,0 à 27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 an à moins de 3 ans ayant une SC de 0,42 à 0,74 m²) a montré que la clairance normalisée rapportée à la SC était en général plus élevée chez les patients plus jeunes. Les simulations à partir d'un modèle de pharmacocinétique de population ont montré qu'une dose initiale de 7 mg/m² était nécessaire pour atteindre une C_min dans l'intervalle de 5 à 15 ng/ml chez les patients de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m², est donc recommandée chez les patients atteints de SEGA âgés de 1 an à moins de 3 ans (cf Posologie et Mode d'administration).

Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes traités par Votubia comprimés dispersibles, une tendance vers des C_min inférieures normalisées à la dose (en mg/m²) a été observée chez les patients plus jeunes. La C_min médiane normalisée à la dose en mg/m² était inférieure pour les groupes d'âge plus jeunes, indiquant que la clairance de l'évérolimus (normalisée à la surface corporelle) était plus élevée chez les patients plus jeunes.

Patients âgés :

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients cancéreux, aucun effet significatif de l'âge (27 à 85 ans) sur la clairance orale de l'évérolimus n'a été observé.

Groupe ethnique :

La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonais et caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (Cl/F) est supérieure de 20 % en moyenne chez les patients transplantés de race noire.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie :

Chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une analyse de régression logistique conditionnelle basée sur la phase principale de l'étude CRAD001M2304 pour estimer la probabilité de réponse des crises épileptiques versus le temps normalisé (TN)-C_min stratifiée par sous-groupe d'âge, a indiqué qu'une augmentation de 2 fois la TN-C_min était associée à une augmentation de 2,172 fois (IC à 95 % : 1,339 ; 3,524) de la probabilité d'une réponse des crises épileptiques au delà de l'intervalle de TN-C_min observé de 0,97 ng/ml à 16,40 ng/ml. La fréquence des crises épileptiques à l'initiation était un facteur significatif dans la réponse des crises épileptiques (avec un odds ratio de 0,978 [IC à 95 % : 0,959, 0,998]). Ce résultat était cohérent avec les résultats d'un modèle de régression linéaire prédisant le log de la fréquence absolue des crises épileptiques pendant la période d'entretien de la phase principale, qui indiquaient que pour une augmentation de 2 fois la TN-C_min il y avait une réduction statistiquement significative de 28 % (IC à 95 % : 12 %, 42 %) de la fréquence absolue des crises épileptiques. La fréquence des crises à la référence et la TN-C_min étaient toutes deux des facteurs significatifs (α = 0,05) pour prédire la fréquence absolue des crises épileptiques dans le modèle de régression linéaire.