ROVALCYTE 50 mg/ml pdre p sol buv

Poudre* pour solution buvable (granulés de couleur blanche à légèrement jaune).
Boîte contenant : 1 flacon** avec bouchon de sécurité enfant + 1 adaptateur flacon + 2 seringues pour administration orale, graduées jusqu'à 10 ml (500 mg) avec des graduations de 0,5 ml (25 mg).

* Lorsque la poudre est dissoute, il se forme une solution limpide, incolore à brune.
** Chaque flacon contient 12 g de poudre. Après reconstitution, le volume de la solution est de 100 ml, correspondant à un volume utilisable minimum de 88 ml. 

Pour 1 ml de solution reconstituée :

Valganciclovir : 50 mg
Sous forme de chlorhydrate de valganciclovir

Un flacon de 12 g de poudre pour solution buvable contient 5,5 g de chlorhydrate de valganciclovir.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient 1 mg/ml de benzoate de sodium et un total de 0,188 mg/ml de sodium (sous forme de benzoate de sodium et de saccharine sodique) après reconstitution (essentiellement "sans sodium").

ROVALCYTE est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

ROVALCYTE est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. ROVALCYTE doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Précautions à prendre avant manipulation

En raison du caractère tératogène, la poudre ROVALCYTE et la solution reconstituée doivent être manipulées avec précaution. L'inhalation doit être évitée. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau, la surface doit être soigneusement lavée avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et soigneusement rincés avec de l'eau (voir rubrique Elimination/Manipulation).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité, et contraception

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité. ROVALCYTE doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique Sécurité préclinique).

D'après des études cliniques et non cliniques, il est également probable que ROVALCYTE provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables et Sécurité préclinique).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par ROVALCYTE (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/μl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/μl, ou la valeur de l'hémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir sections Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Pharmacodynamie).

ROVALCYTE doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l'établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Utilisation avec d'autres médicaments

Des crises d'épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. ROVALCYTE ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Interactions).

Chez les patients traités par ROVALCYTE et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique Interactions).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique Pharmacodynamie, n'a pas inclus de patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

Alimentation contrôlée

Pour les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium, ce médicament contient un total de 0,188 mg/ml de sodium (essentiellement "sans sodium").

Acide benzoïque et benzoates (sodium benzoate)

Ce médicament contient 100 mg de sodium benzoate par flacon de 12 g, équivalent à 1 mg/ml après reconstitution. Le sel de benzoate peut accroître le risque d'ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).

Contraception chez l'homme et la femme

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement.

Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception mécanique durant le traitement et pendant au moins 90 jours après le traitement par valganciclovir, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique).

Grossesse

La sécurité d'emploi de ROVALCYTE chez la femme enceinte n'a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'homme.

ROVALCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le foetus.

Allaitement

Chez l'être humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. En conséquence, l'allaitement maternel doit être interrompu durant le traitement par valganciclovir (voir rubriques Contre-indications et Sécurité préclinique).

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant ROVALCYTE dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV jusqu'à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurées à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l'arrêt du ROVALCYTE, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d'études pratiquées chez l'animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu'il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base d'études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse chez l'humain (voir sections Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des effets indésirables comme des crises d'épilepsie, des étourdissements, et une confusion ont été rapportés lors d'un traitement par ROVALCYTE et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Expérience du surdosage en valganciclovir et en ganciclovir intraveineux

On peut s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après commercialisation. Dans certains cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

• Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie
• Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique
• Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de la créatinine
• Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements
• Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d'épilepsie

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique Pharmacocinétique).

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de tolérance précliniques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a été induite à des niveaux d'exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux observés chez l'Homme ayant reçu la dose d'induction.

Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte des cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles ; une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin et clastogène dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir est un carcinogène potentiel.

D'autres études ont montré que le ganciclovir est tératogène, embryotoxique, inhibe la spermatogenèse (c'est-à-dire qu'il nuit à la fertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.

Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes.

Poudre pour solution buvable : 3 ans.

Solution reconstituée : 49 jours. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

ROVALCYTE étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la poudre et de la solution reconstituée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Eviter l'inhalation et le contact direct de la poudre et de la solution avec la peau et les muqueuses. En cas de contact, laver soigneusement avec de l'eau et du savon. Si de la poudre ou de la solution est en contact avec les yeux, rincer les yeux soigneusement avec de l'eau.

Il est recommandé que le pharmacien reconstitue ROVALCYTE poudre pour solution buvable avant de le délivrer au patient.

Préparation de la solution buvable

1. Mesurer 91 ml d'eau dans une éprouvette graduée.
2. Retirer le bouchon de sécurité enfant, ajouter l'eau dans le flacon, puis fermer le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Agiter le flacon fermé jusqu'à ce que la poudre soit dissoute en formant une solution limpide, incolore à brune.
3. Retirer le bouchon de sécurité enfant et introduire en poussant l'adaptateur flacon dans le goulot du flacon.
4. Refermer soigneusement le flacon avec le bouchon de sécurité enfant. Ceci permettra le positionnement adéquat de l'adaptateur flacon et assurera la sécurité du bouchon vis-à-vis des enfants.
5. Noter la date de péremption de la solution reconstituée sur l'étiquette du flacon (voir rubrique Durée de conservation).

Le port de gants jetables est recommandé durant la reconstitution et pour nettoyer la surface extérieure du flacon/du bouchon de sécurité enfant et la table après reconstitution.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.