NUBEQA 300 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 186 mg de lactose monohydraté (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

• cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm) pour les patients ayant un risque élevé de développer une maladie métastatique (cf Pharmacodynamie) ;
  
• cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm) en association avec le docétaxel et un traitement par suppression androgénique (cf Pharmacodynamie).
  

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Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère sont limitées. En raison d'une possible augmentation de l'exposition, l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles sont limitées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, et le darolutamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère.

En raison d'une possible augmentation de l'exposition, l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Antécédents récents de maladies cardiovasculaires

Les patients ayant eu une pathologie cardiovasculaire cliniquement significative au cours des 6 derniers mois, notamment un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, un angor sévère/instable, un pontage artériel périphérique/coronarien et une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, la sécurité du darolutamide chez ces patients n'a pas été établie.

Si NUBEQA est prescrit, les patients ayant présenté une maladie cardiovasculaire cliniquement significative doivent être traités pour ces affections conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Élévations des transaminases hépatiques

En cas d'élévation des transaminases hépatiques évocatrice d'une atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncrasique liée au darolutamide, le traitement par le darolutamide doit être définitivement arrêté (cf Effets indésirables).

Utilisation concomitante d'autres médicaments

L'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp pendant le traitement par darolutamide est susceptible de réduire la concentration plasmatique du darolutamide et n'est donc pas recommandée, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique. Le recours à un autre médicament concomitant ayant un effet inducteur plus faible sur le CYP3A4 ou la P-gp doit être envisagé (cf Interactions).

L'apparition d'effets indésirables associés aux substrats de la BCRP, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 doit être surveillée chez les patients, car l'administration concomitante de darolutamide est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de ces substrats.

L'administration concomitante de rosuvastatine doit être évitée, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique (cf Interactions).

Un traitement par suppression androgénique peut allonger l'intervalle QT

Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (cf Interactions), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque en prenant en compte le risque de torsades de pointes avant l'instauration du traitement par NUBEQA.

Informations sur les excipients

NUBEQA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

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Ce médicament n'est pas indiqué chez la femme en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être, ni chez les femmes qui allaitent (cf Indications, Contre-indications).

La présence de darolutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. Si le patient a une activité sexuelle avec une femme en âge de procréer, une méthode de contraception hautement efficace (taux d'échec < 1 % par an) doit être utilisée pendant et jusqu'à une semaine après la fin du traitement par NUBEQA afin d'éviter toute grossesse.

De par son mécanisme d'action, le darolutamide est susceptible d'avoir des effets nocifs sur le fœtus. Aucune étude non clinique de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée (cf Sécurité préclinique).

La présence de darolutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. Les hommes ayant des rapports sexuels avec des femmes enceintes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par NUBEQA et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement. Toute exposition fœtale à un inhibiteur des récepteurs aux androgènes par transfert de sperme à la femme enceinte doit être évitée, car cela pourrait altérer le développement du fœtus.

L'excrétion du darolutamide ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Aucune étude chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer l'excrétion du darolutamide ou de ses métabolites dans le lait (cf Sécurité préclinique). Les risques pour l'enfant allaité ne peuvent être exclus.

Il n'existe pas de données concernant les effets du darolutamide sur la fertilité humaine.

Sur la base d'études effectuées chez l'animal, NUBEQA peut altérer la fertilité masculine (cf Sécurité préclinique).

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La plus forte dose de darolutamide étudiée cliniquement était une dose de 900 mg deux fois par jour, soit une dose journalière totale de 1 800 mg. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée à cette dose.

Au vu de l'absorption saturable (cf Pharmacocinétique) et de l'absence de signe de toxicité aiguë, la prise d'une dose de darolutamide supérieure à la dose recommandée ne devrait pas entraîner de toxicité. En cas d'ingestion d'une dose supérieure à la dose recommandée, le traitement par le darolutamide peut être poursuivi et la dose suivante peut être prise comme prévu.

Il n'existe aucun antidote spécifique au darolutamide et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis.

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Toxicité systémique

Lors des études de toxicité en administration réitérée effectuées chez le rat et chez le chien, les principales observations ont été des modifications des organes reproducteurs mâles (diminution du poids des organes avec atrophie de la prostate et des épididymes). Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition systémique inférieurs ou égaux à l'exposition attendue chez l'homme (d'après la comparaison des AUC). Les autres modifications des tissus reproducteurs ont été les suivantes : augmentation minime de la vacuolisation de l'hypophyse, atrophie et réduction de la fonction sécrétrice des vésicules séminales et des glandes mammaires chez le rat, hypospermie testiculaire, dilatation et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Les modifications observées au niveau des organes reproducteurs mâles chez les deux espèces étaient cohérentes avec l'activité pharmacologique du darolutamide et totalement ou partiellement réversibles après des périodes de récupération de 4 à 8 semaines.

Embryotoxicité/tératogénicité

Aucune étude concernant la toxicité sur le développement n'a été réalisée.

Toxicité reproductive

Aucune étude de toxicité reproductive n'a été réalisée. Toutefois, la fertilité masculine est susceptible d'être altérée sur la base des résultats des études de toxicologie en administration réitérée effectuées chez le rat et chez le chien, ce qui est cohérent avec l'activité pharmacologique du darolutamide.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le darolutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse sur des souches bactériennes (test d'Ames). A des concentrations élevées, le darolutamide a cependant induit des aberrations chromosomiques structurelles in vitro dans les lymphocytes humains mis en culture. Toutefois, lors du test du micronoyau sur moelle osseuse et du test des comètes sur cellules hépatiques et duodénales réalisés in vivo de façon combinée chez le rat, aucune génotoxicité n'a été observée à des expositions supérieures à l'exposition maximale chez l'homme.

L'administration orale de darolutamide à des souris transgéniques rasH2 mâles pendant 6 mois n'a pas mis en évidence de potentiel cancérogène à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour, ce qui correspond, pour le darolutamide, à 0,9-1,3 fois et, pour le céto-darolutamide, à 2,1-2,3 fois l'exposition clinique (AUC) atteinte à la dose clinique quotidienne recommandée de 1 200 mg/jour. Sur la base de cette étude, un risque cancérogène lié au darolutamide ne peut être totalement exclu.

Pharmacologie de sécurité

In vitro, le darolutamide a faiblement inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L. In vivo, chez les chiens anesthésiés, le darolutamide a légèrement réduit la durée de l'intervalle QT, mais cet effet n'a pas été observé chez les chiens conscients.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Bayer AG, 51368 Leverkusen, Allemagne.