Mise à jour : 27 juin 2022

ICLUSIG 30 mg cp pellic

PONATINIB (chlorhydrate) 30 mg cp (ICLUSIG)Copié !
Commercialisé

Sommaire

Documents de référence
  • Guide Affection de Longue Durée
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (3)

SYNTHÈSE

Classification pharmacothérapeutique VIDAL
Cancérologie - Hématologie > Antinéoplasiques > Autres antinéoplasiques > Inhibiteurs des protéines kinases > Inhibiteurs des tyrosine kinases (Ponatinib)
Classification ATC
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS > ANTINEOPLASIQUES > INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE > INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE BCR-ABL (PONATINIB)
Excipients
cellulose microcristalline, sodium carboxyméthylamidon, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate

pelliculage :  talc, macrogol 4000, alcool polyvinylique

colorant (pelliculage) :  titane dioxyde

Excipients à effet notoire :

EEN sans dose seuil :  lactose monohydrate

Présentation
ICLUSIG 30 mg Cpr pell Fl/30

Cip : 3400930047613

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois (Conserver à l'abri de la lumière, Conserver dans son emballage)

Commercialisé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé à 15 mg (biconvexe et rond, d'un diamètre de 6 mm environ et portant l'inscription gravée « A5 » sur une face ; blanc) : Flacon de 30.
Comprimé pelliculé à 30 mg (biconvexe et rond, d'un diamètre de 8 mm environ et portant l'inscription gravée « C7 » sur une face ; blanc) : Flacon de 30.
Comprimé pelliculé à 45 mg (biconvexe et rond, d'un diamètre de 9 mm environ et portant l'inscription gravée « AP4 » sur une face ; blanc) : Flacon de 30.

COMPOSITION

 p cp
Ponatinib sous forme de chlorhydrate 
15 mg
ou30 mg
ou45 mg
Excipients (communs) : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. Pelliculage : talc, macrogol 4000, poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171).

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (40 mg/cp à 15 mg, 80 mg/cp à 30 mg et 120 mg/cp à 45 mg).

INDICATIONS

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de :
  • leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib, une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I ;
  • ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib, une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I.
Cf Posologie et Mode d'administration sur l'évaluation de l'état cardiovasculaire avant le début du traitement et Mises en garde et Précautions d'emploi sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Effets indésirables importants :
Myélosuppression :
Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig, ou à en réduire la dose (cf Posologie et Mode d'administration).
Occlusion artérielle :
Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d'évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation de l'hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d'instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins.
Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.
Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés dans l'essai de phase 2 PACE (cf Effets indésirables). Certains patients ont présenté plus d'un événement.
Le délai médian d'apparition des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement.
Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, de revascularisation ou d'accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Chez ces patients, il convient d'envisager d'autres options de traitement avant l'instauration du traitement par le ponatinib.
Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.
Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une occlusion artérielle, et en présence d'une baisse de la vision ou d'un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'œil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d'occlusion artérielle. L'évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Thromboembolie veineuse :
Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues dans l'essai de phase 2 PACE (cf Effets indésirables).
Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d'une thromboembolie. En présence d'une thromboembolie, le traitement par Iclusig doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Des occlusions veineuses rétiniennes, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par Iclusig. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l'œil) doit être pratiqué.
Hypertension :
L'hypertension peut majorer le risque de survenue d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L'hypertension doit être traitée jusqu'à normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l'hypertension n'est pas contrôlée (cf Posologie et Mode d'administration).
En cas d'aggravation significative de l'hypertension artérielle, d'une hypertension labile ou d'une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d'une sténose de l'artère rénale doit être envisagée.
Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.
Anévrismes et dissections artérielles :
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Iclusig, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Insuffisance cardiaque congestive :
Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes ou symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l'arrêt d'Iclusig. L'arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Pancréatite et lipase sérique :
L'administration d'Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux de la lipase sérique s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'arrêter l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (cf Posologie et Mode d'administration). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.
Hépatotoxicité :
Iclusig peut provoquer une élévation des taux d'ALAT, d'ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l'ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d'insuffisance hépatique (y compris d'issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique.
Hémorragie :
Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. L'incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par Iclusig doit être arrêté et les patients examinés en cas d'hémorragie grave ou sévère.
Réactivation de l'hépatite B :
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (cf Effets indésirables).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible :
Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après la mise sur le marché.
Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques.
En cas de survenue, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.
Interactions médicamenteuses :

La prudence s'impose lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants, et d'inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (cf Interactions).

L'usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (cf « Myélosuppression » et « Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l'association du ponatinib avec les anticoagulants n'a été menée.

Allongement de l'intervalle QT :

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (cf Pharmacodynamie). Toutefois, aucune étude plus approfondie n'a été réalisée sur l'intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QT.

Populations particulières :
Insuffisants hépatiques :
Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
Insuffisants rénaux :
La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (cf Posologie et Mode d'administration).
Lactose :

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée.


Grossesse :

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit être utilisé durant la grossesse uniquement lorsque cela est absolument nécessaire. S'il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé.


Allaitement :

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

Fertilité :

Il n'existe pas de données concernant l'effet du ponatinib sur la fertilité chez l'homme. Chez les rats, le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des mâles n'était pas affectée (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Iclusig a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de carcinogénicité.

Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique.

Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de toxicité à doses répétées chez le rat.

Chez le rat, des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée.

Durant une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.

Chez les singes cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicologie à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Chez les singes cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie folliculaire de la thyroïde a été observée, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.

On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe cynomolgus.

Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale a été rapportée sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel fœtal, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également été observées avec des doses non toxiques pour la mère.

Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles étaient diminués à des niveaux de dose correspondant aux expositions cliniques humaines. Des signes de perte d'embryon avant et après l'implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n'est pas connue.

Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de présevrage et la phase de post-sevrage précoce. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement durant l'étude de toxicité chez les animaux juvéniles.

Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles, l'administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n'a pas induit d'effets tumorigènes. La dose de 0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d'exposition plasmatique généralement inférieur ou équivalent à l'exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour.

Une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l'humain n'est pas connue.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
4 ans.

A conserver dans le récipient d'origine, à l'abri de la lumière.

Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Élimination :
Pas d'exigences particulières.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/13/839/005 ; CIP 3400930020029 (2015, RCP rév 24.03.2022) cp à 15 mg.
EU/1/13/839/006 ; CIP 3400930047613 (2015, RCP rév 24.03.2022) cp à 30 mg.
EU/1/13/839/003 ; CIP 3400927419829 (2015, RCP rév 24.03.2022) cp à 45 mg.
  
Prix :4244,20 euros (cp à 15 mg, 30 mg et 45 mg).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

Titulaire de l'AMM : Incyte Biosciences Distribution BV, Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.

Laboratoire

Incyte Biosciences France
35 ter, avenue André-Morizet.
92100 Boulogne-Billancourt
08 05 22 00 62 : Service & appel gratuits
Tél (payant) : 01 70 76 06 36
E-mail : eumedinfo@incyte.com
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