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Indication (source : commission de la transparence) | SMR | ASMR |
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Le service médical rendu par GIOTRIF est important dans le traitement de première intention du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR. | Important 19/02/2014 Avis HAS |
ASMR V (19/02/2014 - Avis HAS) GIOTRIF n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR en première ligne. |
Avis HAS |
ASMR V (25/05/2016 - Avis HAS) Compte tenu : - des nouvelles données cliniques fournies, à savoir les résultats finaux de deux études versus chimiothérapie et les résultats intermédiaires purement exploratoires d’une étude versus un autre inhibiteur de tyrosine kinase, le gefitinib, - et de son profil de tolérance, caractérisé par des troubles digestifs (diarrhée, en particulier diarrhée de grade 3) et des événements indésirables cutanés (rash cutané), la commission de la Transparence estime que GIOTRIF n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres inhibiteurs de tyrosine kinases disponibles en première ligne du traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR. |
PP | PHARMACODYNAMIE |
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase (code ATC : L01XE13).
L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.
La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique.
Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l'exon 20.
L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK-EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D'autres mécanismes possibles de résistance à l'afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l'amplification du gène MET a été observée en clinique.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS établie sur la base d'une revue indépendante par groupe de traitement dans l'étude LUX-Lung 3 (population globale) |
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LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | |||
Giotrif (N = 230) | Pémétrexed/Cisplatine (N = 115) | Giotrif (N = 242) | Gemcitabine/Cisplatine (N = 122) | |
Survie sans progression Mois (médiane) | 11,2 | 6,9 | 11,0 | 5,6 |
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) | 0,58 (0,43-0,78) | 0,28 (0,20-0,39) |
||
Valeur de p(1) | 0,0002 | < 0,0001 | ||
Taux de PFS à 1 an | 48,1 % | 22,0 % | 46,7 % | 2,1 % |
Taux de réponse objective (CR + PR)(2) | 56,5 % | 22,6 % | 67,8 % | 23,0 % |
Odds Ratio (OR) (IC à 95 %) | 4,80 (2,89-8,08) | 7,57 (4,52-12,68) |
||
Valeur de p(1) | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Survie globale (OS) Mois (médiane) | 28,2 | 28,2 | 23,1 | 23,5 |
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) | 0,88 (0,66-1,17) | 0,93 (0,72-1,22) |
||
Valeur de p(1) | 0,3850 | 0,6137 |
Del 19 | LUX-Lung 3 | LUX-Lung 6 | ||
Giotrif (N = 112) | Pémétrexed/Cisplatine (N = 57) | Giotrif (N = 124) | Gemcitabine/Cisplatine (N = 62) | |
Survie sans progression Mois (médiane) | 13,8 | 5,6 | 13,1 | 5,6 |
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) | 0,26 (0,17-0,42) | 0,20 (0,13-0,33) |
||
Valeur de p(1) | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
Survie globale (OS) Mois (médiane) | 33,3 | 21,1 | 31,4 | 18,4 |
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) | 0,54 (0,36-0,79) | 0,64 (0,44-0,94) |
||
Valeur de p(1) | 0,0015 | 0,0229 | ||
L858R | Giotrif (N = 91) | Pémétrexed/Cisplatine (N = 47) | Giotrif (N = 92) | Gemcitabine/Cisplatine (N = 46) |
Survie sans progression Mois (médiane) | 10,8 | 8,1 | 9,6 | 5,6 |
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) | 0,75 (0,48-1,19) | 0,31 (0,19-0,52) |
||
Valeur de p(1) | 0,2191 | < 0,0001 | ||
Survie globale (OS) Mois (médiane) | 27,6 | 40,3 | 19,6 | 24,3 |
Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %) | 1,30 (0,80-2,11) | 1,22 (0,81-1,83) |
||
Valeur de p(1) | 0,2919 | 0,3432 |
LUX-Lung 3 | |||
Toux | Dyspnée | Douleur | |
% de patients avec une amélioration(a) | 67 % vs 60 % p = 0,2133 | 65 % vs 50 % p = 0,0078 | 60 % vs 48 % p = 0,0427 |
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)(a)(b) | 27,0 vs 8,0 HR 0,60 ; p = 0,0062 | 10,4 vs 2,9 HR 0,68 ; p = 0,0129 | 4,2 vs 3,1 HR 0,83 ; p = 0,1882 |
LUX-Lung 6 | |||
Toux | Dyspnée | Douleur | |
% de patients avec une amélioration(a) | 76 % vs 55 % p = 0,0003 | 71 % vs 48 % p < 0,0001 | 65 % vs 47 % p = 0,0017 |
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)(a)(b) | 31,1 vs 10,3 HR 0,46 ; p = 0,0001 | 7,7 vs 1,7 HR 0,53 ; p < 0,0001 | 6,9 vs 3,4 HR 0,70 ; p = 0,0220 |
Giotrif (N = 160) | Géfitinib (N = 159) | Hazard Ratio (HR)/Odds Ratio (OR) (IC à 95 %) p(2) |
|
PFS médiane (en mois), Population de l'étude | 11,0 | 10,9 | HR 0,73 (0,57-0,95) 0,0165 |
Taux de PFS à 18 mois | 27 % | 15 % | |
Taux de PFS à 24 mois | 18 % | 8 % | |
OS médiane (en mois)(1), Population de l'étude | 27,9 | 24,5 | HR 0,86 (0,66, 1,12) 0,2580 |
En vie à 18 mois | 71 % | 67 % | |
En vie à 24 mois | 61 % | 51 % | |
Taux de réponse objective (RC + RP)(3) | 70 % | 56 % | OR 1,87 (1,12, 2,99) 0,0083 |
Giotrif (N = 398) | Erlotinib (N = 397) | Hazard Ratio Odds ratio (IC à 95 %) | p(2) | |
Survie sans progression (PFS) Mois (médiane) | 2,63 | 1,94 | HR 0,81 (0,69 à 0,96) | 0,0103 |
Survie globale (OS) Mois (médiane) | 7,92 | 6,77 | HR 0,81 (0,69 à 0,95) | 0,0077 |
En vie à 12 mois | 36,4 % | 28,2 % | ||
En vie à 18 mois | 22,0 % | 14,4 % | ||
Taux de réponse objective (RC + RP)(1) | 5,5 % | 2,8 % | OR 2,06 (0,98 à 4,32) | 0,0551 |
Médiane de durée de réponse Mois (médiane) | 7,29 | 3,71 |
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour l'OS en fonction du groupe de traitement dans l'étude LUX Lung 8 |
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Toux | Dyspnée | Douleur | |
% de patients améliorés(a)(c) | 43 % vs 35 % ; p = 0,0294 | 51 % vs 44 % ; p = 0,0605 | 40 % vs 39 % ; p = 0,7752 |
Délai écoulé jusqu'à la détérioration (mois)(b)(c) | 4,5 vs 3,7 HR 0,89 ; p = 0.2562 | 2,6 vs 1,9 HR 0,79 ; p = 0,0078 | 2,5 vs 2,4 HR 0,99 ; p = 0,8690 |
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du CBNPC (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14, rue Jean-Antoine-de-Baïf. 75644 Paris cdx 13
Info médic et pharmacovigilance :
12, rue André-Huet. 51100 Reims
Info médic : Tél : 03 26 50 45 33
Pharmacovigilance : Tél : 03 26 50 47 70
Logistique produits et approvisionnement d'urgence :
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