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GIOTRIF 40 mg cp pellic
Pharmacodynamie

AFATINIB (dimaléate) 40 mg cp (GIOTRIF) Copier
Mise à jour : 14 Janvier 2019
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PPPHARMACODYNAMIE 

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase (code ATC : L01XE13).

Mécanisme d'action :

L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB. L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4 et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques :

La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique.

Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs du CBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l'exon 20.

L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK-EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D'autres mécanismes possibles de résistance à l'afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l'amplification du gène MET a été observée en clinique.

Efficacité et sécurité cliniques :
Giotrif chez les patients atteints d'un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec mutations de l'EGFR :
LUX-Lung 3 :
En première ligne, l'efficacité et la sécurité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert. Les patients ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen® : Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir Giotrif 40 mg une fois par jour ou pémétrexed/cisplatine jusqu'à 6 cycles au maximum. Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 61 ans, l'indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %), 26 % étaient caucasiens et 72 % asiatiques. 89 % des patients avaient des mutations fréquentes de l'EGFR (Del 19 ou L858R).
Le critère principal de jugement était la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS) sur la base d'une revue indépendante ; les critères de jugement secondaires comprenaient la survie globale (Overall survival : OS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR). Au moment de l'analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement contribuant à l'analyse de la PFS, c'est-à-dire une progression de la maladie déterminée après une revue centralisée indépendante ou un décès. Les résultats d'efficacité sont présentés en figure 1 et dans les tableaux 6 et 7.
LUX-Lung 6 :
L'efficacité et la sécurité de Giotrif chez les patients asiatiques atteints d'un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en ouvert. De même que pour l'étude LUX-Lung 3, les patients atteints d'un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les mutations de l'EGFR par le test TheraScreen : Kit de Mutation EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 58 ans et tous les patients étaient d'origine asiatique. Les patients porteurs de mutations fréquentes de l'EGFR représentaient 89 % de la population de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était la PFS évaluée par une revue indépendante centralisée ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'OS et l'ORR. Les deux études ont montré une amélioration significative de la PFS chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et traités par Giotrif comparé à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité sont résumés dans la figure 1 (LUX-Lung 3) et les tableaux 6 et 7 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 7 montre les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations fréquentes de l'EGFR : Del19 et L858R.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS établie sur la base d'une revue indépendante par groupe de traitement dans l'étude LUX-Lung 3 (population globale)
Schéma
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de Giotrif vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de Giotrif vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)
 LUX-Lung 3LUX-Lung 6
Giotrif (N = 230)Pémétrexed/Cisplatine (N = 115)Giotrif (N = 242)Gemcitabine/Cisplatine (N = 122)
Survie sans progression
Mois (médiane)		11,26,911,05,6
Hazard Ratio (HR)
(IC à 95 %)		0,58
(0,43-0,78)		0,28
(0,20-0,39)
Valeur de p(1)0,0002< 0,0001
Taux de PFS à 1 an48,1 %22,0 %46,7 %2,1 %
Taux de réponse objective (CR + PR)(2)56,5 %22,6 %67,8 %23,0 %
Odds Ratio (OR)
(IC à 95 %)		4,80
(2,89-8,08)		7,57
(4,52-12,68)
Valeur de p(1)< 0,0001< 0,0001
Survie globale (OS)
Mois (médiane)		28,228,223,123,5
Hazard Ratio (HR)
(IC à 95 %)		0,88
(0,66-1,17)		0,93
(0,72-1,22)
Valeur de p(1)0,38500,6137
(1)  Valeur de p pour la PFS/l'OS basée sur un test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur une régression logistique.
(2)  CR (Complete Response) = réponse complète ; PR (Partial Response) = réponse partielle.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité en termes de PFS et d'OS de Giotrif vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de Giotrif vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de mutation de l'EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)
Del 19LUX-Lung 3LUX-Lung 6
Giotrif (N = 112)Pémétrexed/Cisplatine (N = 57)Giotrif (N = 124)Gemcitabine/Cisplatine (N = 62)
Survie sans progression
Mois (médiane)		13,85,613,15,6
Hazard Ratio (HR)
(IC à 95 %)		0,26
(0,17-0,42)		0,20
(0,13-0,33)
Valeur de p(1)< 0,0001< 0,0001
Survie globale (OS)
Mois (médiane)		33,321,131,418,4
Hazard Ratio (HR)
(IC à 95 %)		0,54
(0,36-0,79)		0,64
(0,44-0,94)
Valeur de p(1)0,00150,0229
L858RGiotrif (N = 91)Pémétrexed/Cisplatine (N = 47)Giotrif (N = 92)Gemcitabine/Cisplatine (N = 46)
Survie sans progression
Mois (médiane)		10,88,19,65,6
Hazard Ratio (HR)
(IC à 95 %)		0,75
(0,48-1,19)		0,31
(0,19-0,52)
Valeur de p(1)0,2191< 0,0001
Survie globale (OS)
Mois (médiane)		27,640,319,624,3
Hazard Ratio (HR)
(IC à 95 %)		1,30
(0,80-2,11)		1,22
(0,81-1,83)
Valeur de p(1)0,29190,3432
(1)  Valeur de p pour la PFS/l'OS basée sur un test du log-rank stratifié.
Dans le sous-groupe prédéfini des mutations fréquentes (combinaison de Del 19 et L858R) pour Giotrif et la chimiothérapie, la PFS médiane était de 13,6 mois vs 6,9 mois (HR 0,48 ; IC à 95 % 0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; n = 307) pour l'étude LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs 5,6 mois (HR 0,24 ; IC à 95 % 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; n = 324) pour l'étude LUX-Lung 6, respectivement.
Le bénéfice de PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé le temps jusqu'à détérioration (voir tableau 8). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de vie globale, de l'état de santé global et des activités physiques, cognitives, émotionnelles et de la vie quotidienne, du travail et des loisirs ont été significativement meilleurs avec Giotrif.
Tableau 8 : Résultats concernant les symptômes sous Giotrif vs la chimiothérapie dans les études LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)
 LUX-Lung 3
TouxDyspnéeDouleur
% de patients avec une amélioration(a)67 % vs 60 %
p = 0,2133		65 % vs 50 %
p = 0,0078		60 % vs 48 %
p = 0,0427
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)(a)(b)27,0 vs 8,0
HR 0,60 ; p = 0,0062		10,4 vs 2,9
HR 0,68 ; p = 0,0129		4,2 vs 3,1
HR 0,83 ; p = 0,1882
 LUX-Lung 6
TouxDyspnéeDouleur
% de patients avec une amélioration(a)76 % vs 55 %
p = 0,0003		71 % vs 48 %
p < 0,0001		65 % vs 47 %
p = 0,0017
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)(a)(b)31,1 vs 10,3
HR 0,46 ; p = 0,0001		7,7 vs 1,7
HR 0,53 ; p < 0,0001		6,9 vs 3,4
HR 0,70 ; p = 0,0220
(a)  Valeurs présentées pour Giotrif vs la chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique.
(b)  Valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié.
LUX-Lung 2 :
LUX-Lung 2 est une étude de phase II, mono bras, menée chez 129 patients naïfs de TKI anti EGFR atteints d'un adénocarcinome bronchique de stade IIIB ou IV avec mutation de l'EGFR. Les patients ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c'est-à-dire après échec d'une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse objective confirmé était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate : DCR) était de 86,9 % sur la base de la revue indépendante. La PFS médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue indépendante. De la même manière, l'efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; ORR de 57,4 % ; PFS médiane de 8 mois sur la base de la revue indépendante). L'OS médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de 31,7 mois et 23,6 mois.
LUX-Lung 7 :
LUX-Lung 7 est une étude de phase IIb randomisée, en ouvert, internationale, portant sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319) ont été randomisés (1:1) pour recevoir Giotrif 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19 ; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
Parmi les patients randomisés, 62 % étaient des femmes ; l'âge médian était 63 ans ; 16 % des patients avaient des métastases cérébrales ; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était 0 (31 %) ou 1 (69 %) ; 57 % des patients étaient asiatiques et 43 % n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58 % des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42 % présentaient une substitution dans l'exon 21 L858R.
Les co-critères principaux d'évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant et l'OS. Les critères d'évaluation secondaires incluent l'ORR et le DCR. Giotrif améliore de manière significative la PFS et l'ORR chez les patients EGFR mutés comparativement au géfitinib. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de Giotrif versus géfitinib (LUX-Lung 7) basés sur la première analyse réalisée en août 2015
     Giotrif (N = 160)Géfitinib (N = 159)Hazard Ratio (HR)/Odds Ratio (OR)
(IC à 95 %)
p(2)
PFS médiane (en mois), Population de l'étude11,010,9HR 0,73
(0,57-0,95)
0,0165
Taux de PFS à 18 mois27 %15 %
Taux de PFS à 24 mois18 %8 %
OS médiane (en mois)(1), Population de l'étude27,924,5HR 0,86
(0,66, 1,12)
0,2580
En vie à 18 mois71 %67 %
En vie à 24 mois61 %51 %
Taux de réponse objective (RC + RP)(3)70 %56 %OR 1,87
(1,12, 2,99)
0,0083
(1)  Résultats de l'OS reposant essentiellement sur l'analyse de l'OS effectuée en avril 2016 après 109 évènements (68,1 %) et 117 évènements (73,6 %) dans, respectivement, les bras Giotrif et géfitinib.
(2)  Valeur de p pour la PFS/OS basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective calculée sur une régression logistique stratifiée.
(3)  RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
Le Hazard ratio de la PFS pour les patients porteurs des mutations del 19 et des mutations L858R était de 0,76 (IC à 95 % [0,55 à 1,06] ; p = 0,1071), et de 0,71 (IC à 95 % [0,47 à 1,06] ; p = 0,0856) pour, respectivement, les bras afatinib et géfitinib.
Analyse de l'efficacité de Giotrif chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6) :
A partir de trois études cliniques portant sur Giotrif, et pour lesquelles un génotypage tumoral prospectif était effectué (études de Phase 3 LUX-Lung 3 et -6, et étude de Phase 2 simple bras LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés (Stade IIIb - IV) avec des mutations rares de l'EGFR, définies comme étant toutes mutations autre que les mutations Del 19 et L858R. Les patients ont été traités par Giotrif 40 mg (dans les trois études) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ou S7681 (N = 8), l'ORR confirmé était respectivement de 72,2 %, 56,3 %, 75,0 %, et la durée médiane de réponse était respectivement de 13,2 mois, 12,9 mois et 26,3 mois.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N = 23), l'ORR confirmé était de 8,7 % et la durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N = 14), l'ORR confirmé était de 14,3 % et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois.
Giotrif chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde :
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Giotrif en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l'essai LUX-Lung 8, un essai international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un rapport 1/1 pour recevoir quotidiennement Giotrif 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu'à progression de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) ; la survie globale (OS) était le principal critère d'évaluation secondaire. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : ORR, taux de contrôle de la maladie, modification de taille tumorale et qualité de vie (HRQOL).
La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) et de 0 (33 %). Giotrif administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la PFS et l'OS des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à erlotinib. Les résultats d'efficacité au moment de l'analyse principale de l'OS incluant tous les patients randomisés sont résumés dans la figure 2 et le tableau 10.
Tableau 10 : Résultats de l'efficacité de Giotrif comparé à erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8, basés sur l'analyse principale de l'OS incluant tous les patients randomisés
  Giotrif (N = 398)Erlotinib (N = 397)Hazard Ratio Odds ratio (IC à 95 %)p(2)
Survie sans progression (PFS) Mois (médiane) 2,631,94HR 0,81 (0,69 à 0,96)0,0103
Survie globale (OS) Mois (médiane) 7,926,77HR 0,81 (0,69 à 0,95)0,0077
En vie à 12 mois 36,4 %28,2 %  
En vie à 18 mois22,0 %14,4 %  
Taux de réponse objective (RC + RP)(1)5,5 %2,8 %OR 2,06 (0,98 à 4,32)0,0551
Médiane de durée de réponse Mois (médiane)7,293,71  
(1)  RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
(2)  valeur de p pour la PFS/OS basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponses objectives basée sur la régression logistique.
Le hazard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % : 0,55 à 0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76 à 1,19).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour l'OS en fonction du groupe de traitement dans l'étude LUX Lung 8
Schéma
Le bénéfice en terme de PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et d'un délai dans la détérioration de l'état des patients (voir tableau 11).
Tableau 11 : Évolution des symptômes pour Giotrif comparé à l'erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)
  TouxDyspnéeDouleur
% de patients améliorés(a)(c) 43 % vs 35 % ;
p = 0,0294 		51 % vs 44 % ; p = 0,060540 % vs 39 % ; p = 0,7752
Délai écoulé jusqu'à la détérioration (mois)(b)(c) 4,5 vs 3,7
HR 0,89 ; p = 0.2562 		2,6 vs 1,9
HR 0,79 ; p = 0,0078		2,5 vs 2,4
HR 0,99 ; p = 0,8690
(a)  Valeurs présentées pour Giotrif versus erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique.
(b)  Valeur de p pour le délai jusqu'à détérioration de l'état du patient basé sur un test du log-rank stratifié.
(c)  Les valeurs de p n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.
L'efficacité chez les tumeurs ne surexprimant pas l'EGFR n'a pas été établie.
Population pédiatrique :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du CBNPC (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

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