FABRAZYME 35 mg pdre p sol diluer p perf

Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit être ensuite diluée (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

* L'agalsidase bêta est une forme recombinante humaine d'α-galactosidase A, produite par la technique de l'ADN recombinant à l'aide d'une culture de cellules de mammifères extraites d'ovaire de hamster chinois (CHO). La séquence des aminoacides de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique qui l'a encodée, sont identiques à la forme naturelle de l'α-galactosidase A.

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Immunogénicité

L'agalsidase bêta (r-hαGAL) étant une protéine recombinante, le développement d'anticorps IgG est attendu chez les patients avec peu, voire pas d'activité enzymatique résiduelle. La majorité des patients a développé des anticorps IgG contre la r-hαGAL, généralement dans les trois mois suivant la première perfusion de Fabrazyme. Au cours du temps, la majorité des patients séropositifs dans les essais cliniques a montré soit (chez 40 % des patients) une tendance à la baisse des titres des anticorps (basée sur une réduction du titre supérieure ou égale à 4 fois entre le pic et la dernière mesure), soit (chez 14 % des patients) une tolérance (aucun anticorps détectable confirmé par 2 dosages consécutifs par radioimmunoprécipitation (RIP)) ou (chez 35 % des patients) a présenté un plateau.

Réactions associées à la perfusion

Les patients ayant des anticorps contre la r-hαGAL présentent un plus grand risque de présenter des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable associé intervenant le jour de la perfusion. Ces patients doivent être traités avec précaution lors d'une nouvelle administration d'agalsidase bêta (cf Effets indésirables). Le statut des anticorps doit être régulièrement surveillé.

Au cours des essais cliniques, soixante sept pour cent (67 %) des patients ont présenté au moins une réaction associée à la perfusion (cf Effets indésirables). La fréquence des RAP a diminué au cours du temps. Les patients ayant eu des réactions associées à la perfusion légères ou modérées, lors du traitement à l'agalsidase bêta pendant les essais cliniques, ont continué le traitement après une réduction du débit de perfusion (~0,15 mg/min ; 10 mg/h) et/ou un prétraitement avec des antihistaminiques, du paracétamol, de l'ibuprofène et/ou des corticostéroïdes.

Hypersensibilité

Comme pour tout médicament protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles.

Un nombre limité de patients a connu des réactions semblant indiquer une hypersensibilité immédiate (Type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l'interruption immédiate de l'administration de Fabrazyme doit être envisagée et un traitement approprié initié. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être appliquées. Fabrazyme a été réadministré sous surveillance attentive chez les 6 patients qui ont été testés positifs aux anticorps IgE ou qui ont eu un test cutané positif à Fabrazyme lors d'un essai clinique. Dans cet essai, la réadministration initiale du médicament était à faible dose et à un débit de perfusion plus lent (la moitié de la dose thérapeutique et à 1/25 du débit standard initial recommandé). Une fois qu'un patient tolère la perfusion, la posologie peut être augmentée jusqu'à atteindre la dose thérapeutique de 1 mg/kg et le débit de perfusion peut être lentement augmenté selon un titrage croissant en fonction de la tolérance.

Patients atteints d'une pathologie rénale avancée

L'effet du traitement par Fabrazyme sur le rein peut être limité chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avancée.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.

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Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation d'agalsidase bêta chez la femme enceinte.

Les études animales n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects par rapport au développement embryonnaire/fœtal (cf Sécurité préclinique).

Fabrazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

L'agalsidase bêta est susceptible d'être excrétée dans le lait. Aucune donnée n'étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l'exposition à l'agalsidase bêta par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé d'arrêter l'allaitement en cas d'utilisation de Fabrazyme.

Fertilité

Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur les troubles de la fertilité.

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Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel ont été utilisées.

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Les données non-cliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études pharmacologiques de tolérance et d'études de toxicité à dose unique, à doses répétées et de toxicité embryonnaire/fœtale. Aucune étude n'a été réalisée concernant les autres stades du développement. Aucun potentiel carcinogène et génotoxique n'est attendu.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même perfusion.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (2 °C et 8 °C).

Solutions reconstituées et diluées :

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, l'utilisateur est responsable, avant utilisation, de la conservation en conditions d'utilisation du médicament. La solution reconstituée ne doit pas être conservée et doit être rapidement diluée, seule la solution diluée peut être conservée jusqu'à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 %, puis administrée par perfusion intraveineuse.

Une technique aseptique doit être utilisée

Le nombre de flacons à reconstituer doit être déterminé sur la base du poids du patient et le nombre de flacons nécessaire doit être sorti du réfrigérateur afin de les laisser revenir à température ambiante (approximativement 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique.

Reconstitution

Chaque flacon de Fabrazyme 35 mg doit être reconstitué avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables. Tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse doivent être évités. On y parvient par un lent ajout goutte à goutte d'eau pour préparations injectables le long de la paroi intérieure du flacon et non directement sur le lyophilisat. Chaque flacon doit être roulé et incliné doucement. Le flacon ne doit pas être retourné, agité, ni secoué.

La solution reconstituée contient 5 mg d'agalsidase bêta par ml et apparaît comme une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 7,0. Avant toute dilution supplémentaire, la solution reconstituée dans chaque flacon doit être inspectée visuellement afin de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution ne doit pas être utilisée si des particules étrangères sont observées ou si elle présente une coloration anormale.

Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement les flacons pour minimiser la formation de particules protéiniques dans le temps.

Dilution

Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la posologie du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 % de la poche de perfusion.

L'air à l'intérieur de la poche de perfusion doit être éliminé pour minimiser l'interface air/liquide.

Un volume de 7,0 ml (équivalant à 35 mg) de solution reconstituée de chaque flacon jusqu'au volume total requis doit être prélevé lentement pour la dose du patient. Les aiguilles à filtre ne doivent pas être utilisées et la formation de mousse doit être évitée.

La solution reconstituée doit être injectée lentement directement dans la solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 % (et non dans une éventuelle poche d'air restante) jusqu'à une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) doit être déterminé en fonction de la dose individuelle. Pour des doses inférieures à 35 mg, un minimum de 50 ml doit être utilisé ; pour des doses de 35 à 70 mg, un minimum de 100 ml doit être utilisé ; pour des doses de 70 à 100 mg, un minimum de 250 ml doit être utilisé et pour les doses supérieures à 100 mg, seulement 500 ml doivent être utilisés. La poche de perfusion doit être retournée doucement ou massée légèrement pour mélanger la solution diluée. La poche de perfusion ne doit pas être secouée ou agitée de façon excessive.

Administration

Il est recommandé d'administrer la solution diluée avec un filtre en ligne de 0,2 µm à faible fixation protéinique pour retenir les particules protéiniques, ce qui n'entraînera pas de perte d'activité de l'agalsidase bêta. La vitesse de perfusion IV initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure). La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de réactions associées à la perfusion (RAP).

Une fois la tolérance du patient bien établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 0,05 à 0,083 mg/min (paliers de 3 à 5 mg/heure) à chaque perfusion suivante. Dans des essais cliniques sur des patients classiques, la vitesse de perfusion a été augmentée par paliers pour atteindre une durée minimale de 2 heures. Ceci a été réalisé après 8 perfusions initiales à 0,25 mg/min (15 mg/heure), sans aucune RAP, modification de la vitesse de perfusion, ou interruption de la perfusion. Une nouvelle diminution du temps de perfusion à 1,5 heure a été autorisée pour les patients sans nouvelle RAP au cours des 10 dernières perfusions ou effet indésirable grave rapporté au cours des 5 dernières perfusions. Chaque augmentation de vitesse de 0,083 mg/min (~5 mg/heure) a été maintenue pendant 3 perfusions consécutives, sans nouvelle RAP, modification de la vitesse de perfusion, ou interruption de la perfusion, avant les augmentations de vitesse suivantes.

Chez les patients qui pèsent moins de 30 kg, la vitesse de perfusion maximale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.