Mise à jour : 25 janvier 2024

EVOLTRA 1 mg/ml sol diluer p perf

CLOFARABINE 1 mg/ml sol diluer p perf (EVOLTRA)Copié !
Arrêt de commercialisation
(29/02/2024)

Sommaire

Documents de référence
  • Guide Affection de Longue Durée
  • Avis de la transparence (SMR/ASMR) (4)

SYNTHÈSE

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Classification pharmacothérapeutique VIDAL
Cancérologie - Hématologie > Antinéoplasiques > Chimiothérapie cytotoxique > Antimétabolites > Antipuriques (Clofarabine)
Classification ATC
ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS > ANTINEOPLASIQUES > ANTIMETABOLITES > ANALOGUES DE LA PURINE (CLOFARABINE)
Substance

clofarabine

Excipients
sodium chlorure, eau ppi
Excipients à effet notoire :

EEN avec dose seuil :  sodium

Présentations
EVOLTRA 1 mg/ml S diluer perf 20Fl/20ml

Cip : 3400956987900

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois (Ne pas congeler)

Supprimé
EVOLTRA 1 mg/ml S diluer perf Fl/20ml

Cip : 3400957567774

Modalités de conservation : Avant ouverture : durant 36 mois (Ne pas congeler)

Supprimé

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer pour perfusion à 1 mg/ml (limpide, presque incolore) : Flacon de 20 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

 par flacon
Clofarabine 
20 mg
Excipients : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Excipient à effet notoire : chlorure de sodium (180 mg/flacon, ce qui équivaut à 3,6 mg ou 0,2 mmol de sodium par ml).

pH compris entre 4,5 et 7,5 et osmolarité comprise entre 270 et 310 mOsm/l.

Chaque ml de solution à diluer contient 1 mg de clofarabine.

INDICATIONS

Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d'envisager une réponse durable. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients de ≤ 21 ans au moment du diagnostic initial (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

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CONTRE-INDICATIONS

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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Evoltra est un agent antinéoplasique puissant entraînant des réactions indésirables hématologiques et non hématologiques potentiellement importantes (cf Effets indésirables). Les paramètres suivants devront faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients sous traitement par clofarabine :
  • Hémogramme et numération plaquettaire obtenus à intervalles réguliers, plus fréquemment chez le patient atteint de cytopénie.
  • Surveillance de la fonction rénale et hépatique avant et au cours du traitement actif, ainsi qu'au terme de la thérapie. Une interruption immédiate du traitement par clofarabine aura lieu en cas d'augmentation prononcée de la créatinine, des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine.
  • Évaluation de l'état respiratoire, de la pression sanguine, de l'équilibre hydroélectrolytique et du poids tout au long de la période d'administration de clofarabine sur 5 jours et immédiatement après cette période.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La myélosuppression doit être anticipée. Elle est généralement réversible et semble dose-dépendante. Une myélosuppression sévère, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombopénie, a été observée chez les patients traités par clofarabine. Des hémorragies, y compris des hémorragies cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires, ont été rapportées et peuvent être fatales. La majorité de ces cas étaient associés à une thrombopénie (cf Effets indésirables). En outre, au début du traitement, la plupart des patients inclus dans les études cliniques présentaient une atteinte hématologique en rapport avec la leucémie. En raison de l'immunodéficience préexistante de ces patients et d'une neutropénie prolongée pouvant résulter du traitement par clofarabine, les patients présentent un risque élevé d'infections opportunistes sévères, à type de septicémie sévère d'évolution parfois fatale. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière des signes et symptômes d'une infection et doivent être traités immédiatement.
La survenue d'entérocolites, notamment de colite neutropénique, d'inflammation du cæcum et de colite C. difficile, a été rapportée au cours du traitement par clofarabine. Elles ont été constatées plus fréquemment dans les 30 jours après traitement, et en cas de polychimiothérapie. Ces entérocolites peuvent se compliquer de nécrose, de perforation ou de sepsis et peuvent être d'issue fatale (cf Effets indésirables). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance quant à l'apparition de signes et symptômes d'entérocolite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés (cf Effets indésirables). Le traitement par clofarabine doit être arrêté en cas de rash avec exfoliation ou de rash bulleux, ou en cas de suspicion de SJS ou de syndrome de Lyell.
Tumeurs bénignes et malignes (incl kystes et polypes) et affections du système immunitaire :
L'administration de clofarabine s'accompagne d'une réduction rapide des cellules leucémiques périphériques.
Les patients sous clofarabine devront être évalués et leurs paramètres surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome de lyse tumorale et de libération de cytokines (ex : tachypnée, tachycardie, hypotension, œdème pulmonaire) susceptible d'apparaître au cours d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), d'un syndrome de fuite capillaire et/ou d'un dysfonctionnement organique (cf Effets indésirables).
  • L'administration prophylactique d'allopurinol pourra être envisagée si une hyperuricémie est attendue (lyse tumorale).
  • Les patients devront être hydratés par voie intraveineuse pendant les 5 jours de traitement par clofarabine, afin de réduire les effets de lyse tumorale et tout autre événement.
  • L'utilisation de stéroïdes prophylactiques (par ex 100 mg/m2 d'hydrocortisone du Jour 1 au Jour 3) pourra permettre de prévenir les signes ou symptômes de SRIS ou de fuite capillaire.
Le traitement par clofarabine sera immédiatement interrompu en cas d'apparition de signes ou de symptômes précoces du SRIS/du syndrome de fuite capillaire ou de dysfonctionnement organique prononcé et un traitement d'appoint adéquat sera mis en place. En outre, le traitement par clofarabine devra être interrompu si le patient présente une hypotension au cours des 5 jours d'administration, quelle qu'en soit la cause. La poursuite du traitement par clofarabine (avec généralement administration d'une dose plus faible) peut être envisagée lorsque l'état des patients est stable et après retour aux valeurs normales des fonctions organiques.
La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent une réponse après 1 ou 2 cycles de traitement (cf Pharmacodynamie). Par conséquent, chez les patients ne montrant aucune amélioration hématologique et/ou clinique après 2 cycles de traitement, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite du traitement devra être évalué par le médecin traitant.
Affections cardiaques :
Les patients atteints d'une affection cardiaque ou recevant des médicaments connus pour leurs effets sur la pression sanguine ou la fonction cardiaque devront faire l'objet d'une surveillance étroite au cours du traitement par clofarabine (cf Interactions, Effets indésirables).
Affections du rein et des voies urinaires :
Il n'y a pas d'étude clinique chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale (définie dans les études cliniques par une créatinine sérique ≥ 2 × LSN par rapport à l'âge), alors que la clofarabine est principalement éliminée par le rein. Les données de pharmacocinétique indiquent que la clofarabine peut s'accumuler chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, une attention particulière sera portée lors de l'utilisation de la clofarabine chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (cf Posologie et Mode d'administration pour les ajustements de dose). Le profil de tolérance de la clofarabine n'a pas été établi chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ni chez les patients recevant une transplantation rénale (cf Contre-indications). L'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et de produits éliminés par sécrétion tubulaire, tels que les AINS, l'amphotéricine B, le méthotrexate, les aminosides, les organoplatines, le foscarnet, les pentamidines, les immunosuppresseurs ciclosporine et tacrolimus, l'aciclovir et le valganciclovir, devra être évitée, en particulier au cours de la période de 5 jours d'administration de la clofarabine ; il est préférable de ne pas administrer de médicaments néphrotoxiques (cf Interactions, Effets indésirables). Des cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance rénale aiguë ont été observés à la suite d'infections, de sepsis et d'un syndrome de lyse tumorale (cf Effets indésirables). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance compte tenu du risque de néphrotoxicité, le traitement par clofarabine devra être interrompu si nécessaire.
Une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets indésirables, en particulier des infections, une myélosuppression (neutropénie) et une toxicité hépatique, a été observée lorsque la clofarabine est utilisée en association. A cet égard, les patients recevant un traitement par clofarabine en association devront faire l'objet d'une surveillance étroite.
Les patients traités par clofarabine peuvent présenter des vomissements et diarrhées ; ils doivent donc être informés des mesures appropriées à prendre pour éviter toute déshydratation. Il doit être indiqué aux patients de consulter un médecin en cas de vertiges, de syncopes répétées ou de baisse du débit urinaire. L'administration prophylactique d'antiémétiques doit être envisagée.
Affections hépatobiliaires :
Il n'y a pas d'expérience chez l'insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 × LSN avec ASAT et ALAT > 5× LSN), alors que le foie constitue un organe cible de la toxicité présumée. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors de l'utilisation de la clofarabine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications). L'utilisation concomitante de médicaments associés à une toxicité hépatique devra être évitée autant que possible (cf Interactions, Effets indésirables). Si un patient présente une toxicité hématologique de neutropénie de grade 4 (nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 109/l) durant ≥ 4 semaines, la dose devra alors être réduite de 25 % au cours du cycle suivant.
Tout patient souffrant d'une toxicité non hématologique sévère (toxicité de grade 3-critères CTC-NCI) une troisième fois, d'une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (à l'exception des nausées/des vomissements) ou d'une toxicité non hématologique et non infectieuse menaçant le pronostic vital ou invalidante (toxicité de grade 4-critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (cf Posologie et Mode d'administration).
Chez les patients ayant reçu antérieurement une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, un traitement par clofarabine (40 mg/m2) en association avec de l'étoposide (100 mg/m2) et du cyclophosphamide (440 mg/m2) est associé à un risque accru d'hépatotoxicité suggestive d'une maladie veino-occlusive (MVO). Lors du suivi postcommercialisation, des cas de maladie veino-occlusive hépatique, parfois d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par clofarabine. Des cas d'hépatite et d'insuffisance hépatique, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par clofarabine (cf Effets indésirables).
La plupart de ces patients avaient reçu des chimiothérapies de conditionnement incluant du busulfan, du melphalan et/ou une association cyclophosphamide et irradiation corporelle totale. Des événements hépatotoxiques graves ont été observés lors d'une étude de phase 1/2 avec la clofarabine administrée en association chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë en rechute ou réfractaire.
Evoltra contient du sodium :
Ce médicament contient 72 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 3,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS. La dose quotidienne maximum de ce médicament est équivalente à 23,4 % de l'apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l'OMS. Evoltra a une teneur élevée en sodium. Ceci est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Les données actuellement disponibles concernant la sécurité et l'efficacité de la clofarabine administrée pendant plus de 3 cycles de traitement sont limitées.

INTERACTIONS

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FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contraception chez les hommes et les femmes :

En raison du risque génotoxique de la clofarabine (cf Sécurité préclinique), les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement par clofarabine et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement par clofarabine et pendant 3 mois après la fin du traitement.


Grossesse :

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la clofarabine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction comprenant une tératogénicité (cf Sécurité préclinique). La clofarabine est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Par conséquent, Evoltra ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue (à savoir, uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur aux risques encourus par le fœtus). En cas de grossesse survenant au cours du traitement par clofarabine, la patiente devra impérativement être informée des dangers potentiels encourus par le fœtus.


Allaitement :

La possibilité que la clofarabine ou ses métabolites puissent passer dans le lait maternel humain reste inconnue. Le passage de la clofarabine dans le lait n'a pas fait l'objet d'études chez l'animal. Néanmoins, étant donné la possibilité de réactions indésirables graves pour le nouveau-né, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant, pendant et dans les 2 semaines qui suivent la fin du traitement par Evoltra (cf Contre-indications).

Fécondité :

On a observé des toxicités proportionnelles à la dose administrée sur les organes reproducteurs mâles chez la souris, le rat et le chien, ainsi que des toxicités sur les organes reproducteurs femelles chez la souris (cf Sécurité préclinique). Les conséquences du traitement par clofarabine sur la fertilité chez l'être humain étant inconnues, il est recommandé de discuter avec le/la patient(e) de ses intentions et de programmer la grossesse le cas échéant.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets de la clofarabine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés des effets indésirables potentiels du traitement, comme une sensation vertigineuse, des étourdissements ou des évanouissements. Il leur sera alors conseillé de ne pas conduire ni d'utiliser de machines dans de telles circonstances.

EFFETS INDÉSIRABLES

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SURDOSAGE

Symptômes :
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des symptômes de surdosage sont néanmoins considérés comme possibles, à savoir : les nausées, les vomissements, la diarrhée et la myélosuppression sévère. A ce jour, la dose quotidienne la plus forte administrée à l'être humain est de 70 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs (2 patients pédiatriques LAL). Les toxicités observées chez ces patients comprenaient : les vomissements, une hyperbilirubinémie, des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire.
Conduite à tenir :
Aucun antidote spécifique n'est connu. Une interruption immédiate du traitement, une surveillance étroite du patient et un maintien des fonctions vitales approprié sont recommandées.

PHARMACODYNAMIE

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PHARMACOCINÉTIQUE

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SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les études de toxicologie de la clofarabine chez la souris, le rat et le chien ont montré que les tissus à prolifération rapide étaient les organes cibles principaux de la toxicité.

Des effets cardiaques ont été observés chez le rat, lesquels répondaient à la définition d'une cardiomyopathie et ont entraîné l'apparition de signes d'insuffisance cardiaque suite à des cycles répétés de traitement. L'incidence de ces toxicités était à la fois dépendante de la dose de clofarabine administrée et de la durée du traitement. On a rapporté ces toxicités à des taux d'exposition (Cmax) approximativement 7 à 13 fois supérieurs (après 3 cycles de doses ou plus) ou 16 à 35 fois supérieurs (après un ou plusieurs cycles de doses) aux taux d'expositions cliniques. Les effets minimes observés à des doses inférieures suggèrent qu'il existe un seuil de toxicité pour le cœur et que la pharmacocinétique plasmatique non linéaire du rat peut avoir joué un rôle dans les effets observés. Le risque potentiel pour l'être humain reste inconnu.

On a rapporté une néphropathie glomérulaire chez le rat à des taux d'exposition 3 à 5 fois plus élevés que l'AUC clinique après 6 cycles d'administration de doses de clofarabine. Cette affection se caractérisait par un épaississement mineur de la membrane basale glomérulaire avec lésion tubulaire uniquement légère et non associé à des modifications des paramètres sériques.

On a observé des effets hépatiques chez le rat suite à une administration chronique de clofarabine. Ces effets hépatiques illustrent probablement une superposition de modifications dégénératives et régénératrices résultant des cycles de traitement et n'étaient pas associés à des modifications des paramètres sériques. Un argument histologique en faveur de conséquences hépatiques a été observé chez le chien suite à une administration aiguë de doses élevées, lequel n'était pas non plus accompagné de modifications des paramètres sériques.

Des toxicités dose-dépendantes sur les organes reproducteurs mâles ont été observées chez la souris, le rat et le chien. Ces effets comprenaient une dégénérescence bilatérale de l'épithélium séminifère avec rétention des spermatides et atrophie des cellules interstitielles chez le rat à des taux d'exposition exagérés (150 mg/m2/jour), ainsi qu'une dégénérescence cellulaire de l'épididyme et une dégénérescence de l'épithélium séminifère chez le chien à des taux d'exposition cliniquement pertinents (> 7,5 mg/m2/jour de clofarabine).

Une atrophie retard de l'ovaire ou une dégénérescence et apoptose de la muqueuse utérine ont été observées chez la souris femelle à la dose uniquement utilisée de 225 mg/m2/jour de clofarabine.

La clofarabine était tératogène chez le rat et le lapin. Une augmentation des pertes postimplantatoires, une réduction des poids corporels fœtaux et une réduction des tailles des portées associée à une augmentation du nombre de malformations (externes marquées, tissus souples) et d'altérations du squelette (notamment un retard de l'ossification) ont été rapportées chez le rat recevant des doses produisant approximativement 2 à 3 fois l'exposition clinique (54 mg/m2/jour) et chez le lapin recevant 12 mg/m2/jour de clofarabine (absence de données sur l'exposition chez le lapin). Le seuil de toxicité congénitale a été considéré de 6 mg/m2/jour chez le rat et de 1,2 mg/m2/jour chez le lapin. Le taux d'effets non observables de toxicité maternelle chez le rat était de 18 mg/m2/jour et de plus de 12 mg/m2/jour chez le lapin. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée.

Des études de la génotoxicité ont montré que la clofarabine n'était pas mutagène au cours du test de mutation reverse bactérienne, mais qu'elle entraînait des effets clastogènes au cours du test d'aberration chromosomique inactivé sur des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) et du test du micronoyau in vivo chez le rat.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation : 3 ans.

Ne pas congeler.

Le médicament dilué est chimiquement et physiquement stable pendant 3 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à température ambiante (jusqu'à 25 °C). D'un point de vue microbiologique, il doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C sauf en cas de dilution réalisée en conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Précautions particulières d'administration :
Evoltra 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être reconstitué avant administration. La solution sera filtrée grâce à un filtre seringue stérile de 0,2 micromètre et ensuite diluée dans une solution pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) afin d'obtenir un volume total correspondant aux exemples présentés dans le tableau ci-dessous. Notons que le volume de dilution final dépendra de l'état clinique du patient et sera déterminé à la discrétion du médecin. (Si l'utilisation d'un filtre seringue de 0,2 micromètre n'est pas possible, la solution à diluer pour perfusion devra être pré-filtrée avec un filtre de 5 micromètres, diluée, puis administrée par l'intermédiaire d'un filtre de 0,22 micromètre pré-implanté sur la ligne de perfusion.)
Suggestion d'un profil de dilution respectant la posologie recommandée de 52 mg/m2/jour de clofarabine
Surface corporelle (m2)Solution à diluer (ml)*Volume dilué total
≤ 1,44≤ 74,9100 ml
1,45 à 2,4075,4 à 124,8150 ml
2,41 à 2,50125,3 à 130,0200 ml
*  Chaque ml de solution à diluer contient 1 mg de clofarabine. Chaque flacon de 20 ml contient 20 mg de clofarabine. Par conséquent, pour les patients ayant une surface corporelle ≤ 0,38 m2, le contenu partiel d'un seul flacon sera suffisant pour obtenir la posologie quotidienne recommandée de clofarabine. A l'inverse, pour les patients dont la surface corporelle est > 0,38 m2, les contenus de 1 à 7 flacons seront nécessaires pour obtenir la posologie quotidienne recommandée de clofarabine.


Vérifier que le médicament dilué est bien une solution limpide et incolore. Procéder à une inspection visuelle afin d'éliminer la possibilité de matière particulaire et de décoloration avant de pratiquer l'administration.
Instructions de manipulation :
Les procédures concernant la manipulation des agents antinéoplasiques devront être strictement suivies. Les médicaments cytotoxiques devront être manipulés avec précaution.
Il est recommandé d'utiliser des gants jetables et un équipement de protection pour manipuler Evoltra.
En cas de contact avec les yeux, la peau ou les muqueuses, procéder à un rinçage immédiat et abondant à l'eau claire.
Evoltra ne doit en aucun cas être manipulé par la femme enceinte.
Dispositif :
Evoltra est à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou en pédiatrie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMMEU/1/06/334/005 ; CIP 3400957567774 (2009, RCP rév 09.03.2023).
Collect.
Titulaire de l'AMM : Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 bp Amsterdam, Pays-Bas.

Laboratoire

Sanofi Winthrop Industrie
82, av Raspail. 94250 Gentilly
Information médicale, Pharmacovigilance, Réclamations qualité, Qualité de l'information et Déontologie de la visite médicale :
0 800 39 40 00 : Service & appel gratuits

Formulaire de contact
Site internet de l'Information médicale :
https://www.sanofimedicalinformation.com/s/?language=fr&CN=FR

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