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ENTRESTO 24 mg/26 mg cp pellic
Pharmacocinétique

SACUBITRIL 24,3 mg + VALSARTAN 25,7 mg cp (ENTRESTO) Copier
Mise à jour : 30 Septembre 2020
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PPPHARMACOCINÉTIQUE 

Le valsartan contenu dans sacubitril/valsartan a une biodisponibilité supérieure à celle du valsartan contenu dans d'autres formules de comprimé sur le marché ; 23 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan dans sacubitril/valsartan sont respectivement équivalents à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans d'autres formules de comprimé sur le marché.

Absorption :
Après administration par voie orale, sacubitril/valsartan se dissocie en valsartan et en la prodrogue sacubitril. Le sacubitril est ensuite métabolisé en un métabolite actif, le LBQ657. Ces molécules atteignent des pics de concentration en respectivement, 2 heures, 1 heure et 2 heures. La biodisponibilité absolue du sacubitril et du valsartan administrés par voie orale est estimée à plus de 60 % et 23 %, respectivement.
Après l'administration de sacubitril/valsartan deux fois par jour, les taux à l'état d'équilibre du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan sont atteints en trois jours. A l'état d'équilibre, le sacubitril et le valsartan ne s'accumulent pas de façon significative, tandis que l'accumulation du LBQ657 est multipliée par 1,6. L'administration avec des aliments n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition au sacubitril, au LBQ657 et au valsartan. Sacubitril/valsartan peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Distribution :
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques (94 %-97 %). Par comparaison des niveaux d'exposition dans le plasma et dans le LCR, Entresto ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique à des taux significatifs (0,28 %). Le volume moyen de distribution apparent du valsartan et du sacubitril était entre 75 litres et 103 litres, respectivement.
Biotransformation :
Le sacubitril est rapidement transformé en LBQ657 par les carboxylestérases 1b et 1 ; le LBQ657 n'est pas métabolisé de façon importante par la suite. Le valsartan est à peine métabolisé, avec seulement 20 % de la dose retrouvée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyle du valsartan a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (< 10 %).
Dans la mesure où le sacubitril et le valsartan sont à peine métabolisés par les enzymes du CYP450, leur administration concomitante avec des médicaments agissant sur ces enzymes ne devrait pas avoir d'incidence sur la pharmacocinétique.
Les études in vitro du métabolisme indiquent que le risque potentiel d'interaction médicamenteuse entre des médicaments impliquant le CYP 450 et sacubitril/valsartan est faible dans la mesure où le métabolisme de sacubitril/valsartan par les enzymes du CYP 450 est limité. Sacubitril/valsartan n'a pas d'effet inducteur ou inhibiteur sur les enzymes CYP 450.
Élimination :
Après administration par voie orale, 52-68 % du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et environ 13 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les urines ; 37-48 % du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et 86 % du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les fèces.
Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T1/2) d'environ 1,43 heures, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité :
La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan étaient approximativement linéaires dans l'intervalle de doses de sacubitril/valsartan de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan à 97 mg de sacubitril/103 mg de valsartan.
Populations particulières :
Patients âgés :
L'exposition au LBQ657 et au valsartan est plus élevée de respectivement 42 % et 30 % chez les patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes.
Insuffisance rénale :
Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l'exposition systémique au LBQ657 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère. L'exposition au LBQ657 chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (30 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) et sévère (15 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) a été 1,4 fois et 2,2 fois plus élevée que chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (60 ml/min/1,73 m2 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m2), le groupe le plus large inclus dans PARADIGM-HF. L'exposition au valsartan a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère et chez ceux atteints d'insuffisance rénale légère. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés. Néanmoins, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques et sont donc peu susceptibles d'être éliminés par dialyse.
Insuffisance hépatique :
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, l'exposition au sacubitril a été multipliée par 1,5 et 3,4, au LBQ657 par 1,5 et 1,9 et au valsartan par 1,2 et 2,1, respectivement, par rapport aux sujets sains appariés. Néanmoins, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, les expositions aux concentrations libres de LBQ657 ont augmenté de 1,47 et 3,08 fois respectivement et les expositions aux concentrations libres de valsartan de 1,09 et 2,20 fois respectivement, par rapport aux sujets sains appariés. Sacubitril/valsartan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'une cirrhose biliaire ou d'une cholestase (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi).
Effet du sexe :
La pharmacocinétique de sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est similaire chez l'homme et la femme.
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8/10, Rue Henri-Sainte-Claire-Deville. CS 40150. 92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 55 47 60 00
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E-mail : icm.phfr@novartis.com
Site web : http://www.novartis.fr

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