CABOMETYX 60 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : lactose (15,54 mg/cp à 20 mg, 31,07 mg/cp à 40 mg, 46,61 mg/cp à 60 mg).

• CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le carcinome à cellules rénales avancé :
  
  • en traitement de première ligne chez les patients adultes avec un pronostic intermédiaire ou défavorable (cf Pharmacodynamie) ;
    
  • chez les patients adultes après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (cf Pharmacodynamie).
    
• CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé chez l'adulte (cf Pharmacodynamie).
  

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Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, protéinurie et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).

La prise en charge des effets indésirables suspectés peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par cabozantinib (cf Posologie et Mode d'administration) :

Dans le carcinome à cellules rénales après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable (EI) sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

Dans le carcinome à cellules rénales non traité antérieurement, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 46 % et 73 % des patients traités par cabozantinib, au cours de l'étude clinique (CABOSUN).

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab en première ligne du carcinome à cellules rénales avancé, une réduction de la posologie et une interruption du traitement par cabozantinib en raison d'un EI sont survenues, respectivement, chez 54,1 % et 73,4 % des patients de l'essai clinique (CA2099ER). Deux réductions de la posologie ont été nécessaires chez 9,4 % des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de posologie était de 106 jours et de 68 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

Dans le carcinome hépatocellulaire, après un traitement systémique antérieur, des réductions de dose ou des interruptions de traitement sont survenues chez respectivement 62 % et 84 % des patients de l'étude clinique CELESTIAL traités par cabozantinib. Deux réductions de dose successives ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose était de 38 jours et de 28 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Une surveillance renforcée est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Dans le carcinome thyroïdien différencié, des réductions de dose et des interruptions de traitement sont survenues chez respectivement 67 % et 71 % des patients de l'étude clinique (COSMIC-311) traités par cabozantinib. Deux réductions de dose successives ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 57 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38,5 jours jusqu'à la première interruption de dose.

Hépatotoxicité :

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT], de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine) ont été fréquemment observées chez les patients traités par cabozantinib. Il est recommandé de pratiquer des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'initiation du traitement par cabozantinib et d'effectuer une surveillance attentive au cours du traitement. Chez les patients présentant une détérioration de la fonction hépatique considérée comme liée au traitement par cabozantinib (c'est-à-dire lorsqu'aucune autre cause n'est identifiée), il convient de suivre les recommandations d'adaptation de posologie figurant dans le Tableau 1 (cf Posologie et Mode d'administration).

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab chez les patients atteints de CCR avancé, des augmentations des ALAT et ASAT de grades 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées comparativement au cabozantinib en monothérapie (cf Effets indésirables). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long du traitement. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (cf Posologie et Mode d'administration et consulter le RCP du nivolumab).

De rares cas de syndrome de raréfaction des voies biliaires ont été rapportés. Tous les cas sont survenus chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, avant ou en même temps que le traitement par le cabozantinib.

Le cabozantinib est éliminé principalement par voie hépatique. Une surveillance accrue de la tolérance générale est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir également les rubriques Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). Une proportion relative plus élevée de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a développé une encéphalopathie hépatique au cours du traitement par cabozantinib. Le cabozantinib n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (cf Posologie et Mode d'administration).

Encéphalopathie hépatique :

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo. Le cabozantinib a été associé à des diarrhées, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. En cas de CHC chez des patients avec altération hépatique, ces effets non hépatiques peuvent être des facteurs déclenchants du développement d'une encéphalopathie hépatique. Les signes et symptômes d'encéphalopathie hépatique doivent être surveillés chez les patients.

Perforations et fistules :

Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d'un traitement par le cabozantinib et par la suite, ces patients doivent être surveillés de façon rapprochée afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de septicémie. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

Troubles gastro-intestinaux (GI) :

La diarrhée, les nausées/vomissements, la diminution de l'appétit et la stomatite/douleur buccale figurent parmi les effets indésirables GI les plus fréquemment rapportés (cf Effets indésirables). Une prise en charge médicale précoce, comprenant des soins de support par antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides, doit être instaurée pour éviter la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et la perte de poids. L'interruption ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être envisagés en cas d'effets indésirables GI significatifs persistants ou récurrents (voir Tableau 1).

Événements thromboemboliques :

Des événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et des événements thromboemboliques artériels, parfois fatals, ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques. Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des cas de thrombose de la veine porte ont été observés avec le cabozantinib, dont un événement fatal. Les patients ayant des antécédents d'envahissement de la veine porte semblaient présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.

Hémorragies :

Des hémorragies sévères, parfois fatales, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des événements hémorragiques fatals ont été rapportés avec une incidence plus élevée avec le cabozantinib qu'avec le placebo. Les facteurs de risque prédisposant à une hémorragie sévère dans la population présentant un CHC avancé peuvent comprendre l'envahissement tumoral des principaux vaisseaux sanguins et la présence d'une cirrhose hépatique sous-jacente entraînant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. L'étude CELESTIAL excluait les patients recevant un traitement concomitant par anticoagulant ou par agents antiplaquettaires. Les sujets présentant des varices non ou incomplètement traitées, avec saignement ou à risque élevé de saignement, étaient également exclus de cette étude. Au cours de l'étude du cabozantinib en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), les patients sous anticoagulants à des doses thérapeutiques étaient exclus.

Anévrismes et dissections artérielles :

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de cabozantinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Thrombopénie :

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL) et dans le CTD (COSMIC-311), des cas de thrombopénie et de diminution des plaquettes ont été rapportés. Le taux de plaquettes doit être surveillé au cours du traitement par cabozantinib et la dose doit être modifiée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).

Complications de la cicatrisation des plaies :

Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire ou des soins dentaires invasifs. Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

Hypertension :

Des cas d'hypertension, incluant une crise aigüe d'hypertension, ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Après l'initiation du cabozantinib, la tension artérielle doit être surveillée précocement et régulièrement, et traitée si nécessaire par un traitement antihypertenseur approprié. Si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur, le traitement par cabozantinib doit être arrêté jusqu'à ce que la pression artérielle soit contrôlée, après quoi le traitement par le cabozantinib peut être repris à une dose réduite. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertensif et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

Ostéonécrose :

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été observés avec le cabozantinib. Un examen de la cavité buccale doit être effectué avant l'initiation du cabozantinib et régulièrement pendant le traitement par le cabozantinib. La pratique des règles d'hygiène bucco-dentaire doit être recommandée aux patients. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être suspendu au moins 28 jours avant une chirurgie dentaire programmée ou des soins dentaires invasifs. La prudence s'impose chez les patients recevant des produits associés à des ONM, tels que les bisphosphonates. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients qui développent une ONM.

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) :

Des cas de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l'arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

Protéinurie :

Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) :

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un SEPR.

Prolongation de l'intervalle QT :

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésémie) doit être envisagée.

Dysfonctionnement thyroïdien :

Une exploration biologique de la fonction thyroïdienne est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients avec une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dysfonctionnement thyroïdien. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par le cabozantinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante.

Anomalies biologiques :

Le cabozantinib a été associé à une incidence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Des cas d'hypocalcémie ont été observés avec le cabozantinib à une fréquence plus élevée et/ou une sévérité plus importante (incluant des grades 3 et 4) chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde par rapport aux patients atteints d'autres cancers. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques au cours du traitement par cabozantinib et d'instaurer, si nécessaire, un traitement correctif approprié selon les référentiels de pratique clinique. Des cas d'encéphalopathie hépatique chez les patients présentant un CHC peuvent être attribués au développement de troubles électrolytiques. L'interruption du traitement ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être envisagés en cas d'anomalies significatives, persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 :

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l'administration prolongée de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).

Substrats de la P-glycoprotéine :

Dans un système de dosage bidirectionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur (CI50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib (cf Interactions).

Inhibiteurs de la MRP2 :

L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (par ex. ciclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (cf Interactions).

Excipients :

Lactose :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :

Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception », ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode de contraception mécanique (cf Interactions).

Grossesse :

Aucune étude n'a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des animaux ont mis en évidence des effets embryo-fœtaux et tératogènes (cf Sécurité préclinique). On ne connaît pas le risque potentiel pour l'homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce composé.

Allaitement :

On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement par cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

Fertilité :

On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (cf Sécurité préclinique). Il est recommandé aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre conseil afin d'envisager des stratégies de préservation de la fertilité avant de démarrer le traitement.

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Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.

En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et des soins instaurés. Les paramètres cliniques, métaboliques et biologiques doivent être surveillés au moins une fois par semaine ou comme jugé pertinent d'un point de vue clinique, afin d'évaluer toute évolution possible. Les effets indésirables associés au surdosage seront traités de manière symptomatique.

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Les effets indésirables non observés au cours des essais cliniques, mais constatés chez l'animal à des niveaux d'exposition comparables à ceux utilisés pour l'homme et pouvant avoir une implication clinique sont les suivants :

Chez le rat et le chien, dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus digestif, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, le rein, les glandes surrénales et les tissus de l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

Le cabozantinib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d'une batterie standard de tests de génotoxicité.

Le potentiel cancérigène du cabozantinib a été évalué chez deux espèces : des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de cancérogenèse de deux ans réalisée chez le rat, des effets néoplasiques liés au cabozantinib se sont manifestés par une augmentation de l'incidence de phéochromocytomes bénins, seuls ou en association avec des phéochromocytomes malins/complexes de la médullo-surrénale, observés dans les deux sexes à des niveaux d'exposition bien inférieurs au niveau d'exposition attendu chez l'homme. La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine mais susceptible d'être faible.

Le cabozantinib n'a pas été cancérigène dans un modèle murin rasH2 avec un niveau d'exposition légèrement supérieur par rapport à l'exposition prévue chez l'homme lors du traitement.

Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, une fente palatine/labiale, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des changements des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence fœtale accrue de malformations totales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) auxquels le cabozantinib a été administré ont présenté une augmentation des globules blancs, une diminution de l'hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère/immature (sans ouverture vaginale retardée), des anomalies dentaires, une diminution de la minéralité et de la densité osseuses, une pigmentation du foie et une hyperplasie lymphoïde des ganglions. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de l'hématopoïèse se sont révélés transitoires, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. L'évaluation chez les jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) a montré des effets similaires, avec des signes supplémentaires dans l'appareil reproducteur masculin (dégénérescence et/ou atrophie des tubules séminifères dans les testicules, réduction du sperme luminal dans l'épididyme), et avec une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib plus élevée à doses comparables.

Durée de conservation : 4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.