CABOMETYX 60 mg cp pellic
Pharmacocinétique

Absorption :

Suite à l'administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib ont été atteintes entre 3 et 4 heures post-dose. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après l'administration, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.

L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours a donné lieu à une accumulation approximative moyenne de cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'ASC) par rapport à l'administration d'une dose unique ; l'état stable est atteint vers le 15^ème jour.

Un repas riche en graisses a augmenté modérément les valeurs Cmax et ASC (respectivement 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains auxquels une seule dose de 140 mg de cabozantinib avait été administrée par voie orale. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis de la nourriture quand elle est prise 1 heure après l'administration de cabozantinib.

La bioéquivalence entre les formulations gélules et comprimés de cabozantinib n'a pu être établie après administration d'une dose unique de 140 mg chez des sujets sains. Une augmentation de 19 % du C_max de la formulation comprimé (CABOMETYX) versus la formulation en gélule (COMETRIQ) a été observée. Une différence de moins de 10 % dans l'ASC a été observée entre les deux formulations (comprimé [CABOMETYX] et gélule [COMETRIQ]).

Distribution :

Le cabozantinib se lie fortement aux protéines in vitro dans le plasma humain (≥ 99,7 %). L'analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution du compartiment central (Vc/F) estimé à 212 L. La liaison aux protéines n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Biotransformation :

Le cabozantinib a été métabolisé in vivo. Quatre métabolites étaient présents dans le plasma à des expositions (ASC) supérieures à 10 % du produit-mère : oxyde XL184-N, produit de clivage d'amide XL184, sulfate monohydroxylé XL184 et sulfate 6-déméthyl, produit de clivage d'amide. Deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition totale liée au médicament.

Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4 in vitro, puisque des anticorps neutralisants du CYP3A4 inhibent la formation du métabolite oxyde XL184 N de plus de 80 % dans une incubation de microsomes hépatiques humains (MHH), catalysée par NADPH ; en revanche, les anticorps neutralisants de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 n'ont aucun effet sur la formation des métabolites du cabozantinib. Un anticorps neutralisant du CYP2C9 a eu un effet minime sur la formation des métabolites du cabozantinib (à savoir une réduction inférieure à 20 %).

Élimination :

Dans une analyse PK de population du cabozantinib utilisant des données collectées auprès de 1883 patients et de 140 volontaires sains après l'administration orale de doses allant de 20 à 140 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 110 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état d'équilibre a été estimée à 2,48 L/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après une dose unique de ¹⁴C-cabozantinib administrée à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés dans les selles (54 %) et dans les urines (27 %).

Pharmacocinétique dans des populations particulières :

Insuffisance rénale :

Au cours d'une étude dans l'insuffisance rénale menée avec une dose unique de cabozantinib de 60 mg, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique, la C_max et l'ASC_0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC 90 % pour une C_max de 91,60 % à 155,51 % ; ASC_0 -inf de 98,79 % à 171,26 %), ainsi que de 2 % et de 6-7 % plus élevés (IC 90 % pour une C_max de 78,64 % à 133,52 % ; ASC_0-inf de 79,61 % à 140,11 %), pour des patients atteints d'insuffisance rénale modérée comparés à des patients ayant une fonction rénale normale. Les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique :

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population intégrée du cabozantinib chez des volontaires sains et des patients cancéreux (dont CHC), aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur l'exposition plasmatique moyenne au cabozantinib entre les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 1425) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (n = 558). Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 15) selon les critères du NCI-ODWG (National Cancer Institute - Organ Dysfunction working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Origine ethnique :

Une analyse PK de population n'a identifié aucune différence cliniquement significative de la PK du cabozantinib en fonction de l'origine ethnique.