Recherche : la metformine protège de la stéatose hépatique en influant sur l’absorption de la vitamine B1

La metformine inhibe la formation de cholestérol en activant l'AMPK
L'AMPK (AMP-activated protein kinase) est une enzyme dont l'activation diminue ou supprime l'expression d'un facteur de transcription appelé SREBP-1. Ce facteur de transcription, sous la dépendance d'un gène du même nom, augmente la production de lipides (LDL, triglycérides) et diminue l'oxydation des acides gras au niveau du foie.

Or des chercheurs ont constaté que l'administration de metformine permettait d'activer l'AMPK, ce qui a donc pour conséquence de diminuer l'expression de SREBP-1, et donc de baisser la production de cholestérol et d'augmenter l'oxydation des acides gras (Gaochao Zhou et coll., 2001).

Mais comment la metformine active-t-elle l'AMPK ? Ligong Chen et ses collaborateurs ont découvert, chez la souris, qu'un transporteur cellulaire était impliqué, ainsi qu'une vitamine.

L'OCT1, "transporteur" cellulaire, est impliqué dans le métabolisme du cholestérol hépatique
Ligong Chen et ses collaborateurs ont constaté que les souris transgéniques privées de transporteurs cellulaires OCT1 (Organic cation transporter 1) présentent moins de stéatose hépatique que les souris "contrôle". Par contre, le niveau d'insuline et de triglycérides restait inchangé, ainsi que la glycémie. A l'inverse, les souris transgéniques qui surexprimaient le gène d'OCT1 avaient une augmentation de la stéatose hépatique.

Ils en ont déduit que l'OCT1 transporte une substance qui agit sur l'AMPK (et donc influe sur la production de cholestérol au niveau du foie).

La vitamine B1, ou thiamine, est transportée par l'OCT1  et va influer sur l'activation de l'AMPK
Ligong Chen et ses collaborateurs ont ensuite constaté que les souris transgéniques sans OCT1 absorbent moins bien (- 50 à - 70 %) une vitamine, la thiamine (vitamine B1). Là encore, à l'inverse, les souris qui surexprimaient OCT1 présentaient un niveau plus  élevé de thiamine dans le foie (et davantage de stéatose). Ils en ont donc déduit que l'OCT1 transporte dans le foie la thiamine (qui provient de l'alimentation).

En observant les niveaux énergétiques cellulaires (rapports ADP/ATP et AMP/ATP), ils ont également constaté que la présence ou l'absence de cette thiamine influe sur le statut énergétique, qui influe lui-même sur l'activation de l'AMPK : en l'absence de thiamine, la balance énergétique est déséquilibrée ; le foie va alors "chercher" d'autres sources d'énergie et activer l'AMPK, qui va cataboliser les lipides et acides gras.

La metformine diminue l'absorption de la thiamine par le foie et donc agit sur le cholestérol hépatique
Il a été montré que l'OCT1 est aussi le transporteur cellulaire principal de la metformine dans le foie, lui permettant d'agir puis d'être éliminée.

Lorsque les chercheurs ont administré de la metformine aux souris, ils ont constaté qu'elle entre en compétition avec la thiamine pour être transportée dans le foie par OCT1. En conséquence, en présence de metformine, le niveau de thiamine diminue dans le foie (comme chez les souris sans OCT1), ce qui active l'AMPK (phosphorylation) et augmente le métabolisme des lipides et acides gras, diminuant ainsi le risque de stéatose.

La metformine agit donc de deux manières différentes au niveau du foie :
- en modifiant le fonctionnement des mitochondries des cellules du foie, ce qui diminue la production de glucose ;
- en diminuant l'absorption de la thiamine par le foie (inhibition compétitive), ce qui active l'AMPK et donc diminue la production de cholestérol et augmente le catabolisme des acides gras.

En conclusion : une piste thérapeutique expliquée et dont l'efficacité peut dépendre d'une modification génétique
Il n'existe pas actuellement de traitement spécifique de la stéatose hépatique. Cette étude montre qu'avec la metformine, les niveaux de vitamine B1 au niveau du foie sont réduits, ce qui active l'AMPK et diminue la production de cholestérol. Cela explique donc l'utilité de la metformine pour prévenir la stéatose hépatique d'origine non alcoolique, stéatose qui peut notamment compliquer un diabète de type 2. 

Ces résultats attirent également l'attention sur la possible recherche de mutations, protectrices ou aggravantes : une étude de 2007, signalée par un internaute néphrologue  sur son site, avait montré qu'une modification du gène de l'OCT1 influait sur la réponse hypoglycémique liée à la metformine. Cette nouvelle étude montre qu'une telle modification génétique influe également sur la production et le stockage des corps gras dans le foie.

En savoir plus :
OCT1 is a high-capacity thiamine transporter that regulates hepatic steatosis and is a target of metformin, Ligong Chen et coll., PNAS, 8 juillet 2014 (accédé via Perruche automnale)
Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action, Gaochao Zhou et coll., The Journal of clinical investigation, octobre 2001
Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action, Yan Shu, mai 2007