MEKINIST 2 mg cp pellic

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (jaune, oblong, biconvexe, d'environ 5,0 x 9,0 mm, gravé avec le logo du laboratoire sur une face et « TT » sur l'autre face).
Flacon de 30, muni d'une sécurité enfant, contient un dessicant.

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rose, rond, biconvexe, d'environ 7,6 mm de diamètre, gravé avec le logo du laboratoire sur une face et « LL » sur l'autre face).
Flacon de 30, muni d'une sécurité enfant, contient un dessicant.

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 0,5 mg de trametinib.

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 2 mg de trametinib.

Mélanome

Le trametinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Le trametinib en monothérapie n'a pas démontré d'activité clinique chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique Pharmacodynamie).

Traitement adjuvant du mélanome

Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement adjuvant des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600, après résection complète.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.

Cancer thyroïdien différencié (CTD)

Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer thyroïdien différencié localement avancé ou métastatique, porteur d'une mutation BRAF V600E, réfractaire ou non éligible à l'iode radioactif (IRA), et ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur (pour la sélection des patients sur la base de biomarqueurs, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lorsque trametinib est administré en association au dabrafenib, le RCP de dabrafenib doit être consulté avant l'initiation du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d'informations sur les mises en gardes et précautions d'emploi du dabrafenib.

Détection du BRAF V600

L'efficacité et la sécurité du trametinib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un mélanome non porteur d'une mutation BRAF V600.

Trametinib en monothérapie comparé à un inhibiteur de BRAF

Le trametinib en monothérapie n'a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600. D'après des comparaisons indirectes entre études, les données de survie globale et de survie sans progression semblent indiquer une efficacité similaire entre le trametinib et les inhibiteurs de BRAF ; toutefois, chez les patients traités par trametinib, des taux de réponse globale inférieurs ont été rapportés par rapport aux patients traités par des inhibiteurs de BRAF.

Trametinib en association au dabrafenib chez les patients atteints de mélanome ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l'association du trametinib au dabrafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (voir rubrique Pharmacodynamie). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib.

Tumeurs cutanées

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Les cas de carcinome épidermoïde peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Nouveau mélanome primitif

De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes non cutanées

Sur la base de son mécanisme d'action, dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS. Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lorsqu'il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n'est nécessaire pour des cancers ayant une mutation RAS.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques, incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant un taux de plaquettes bas (< 75 000) n'a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique.

Réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche/dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Dans les études cliniques, le délai médian de survenue d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque, ou d'une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des études cliniques ; la sécurité d'emploi dans cette population n'est donc pas connue. Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement, un mois après l'instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant les adaptations posologiques).

Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l'arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d'une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). L'incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec le traitement en association (voir le RCP de dabrafenib rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une déshydratation, et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale aiguë.

Le traitement (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib) doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38 °C (voir rubrique Pharmacodynamie). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d'autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarré à une dose réduite une fois l'épisode fébrile résolu et si l'état clinique du patient le permet (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle liées au trametinib, en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle (voir rubrique Effets indésirables). La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Dans une étude de phase III, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie ; les 5 patients ont nécessité une hospitalisation. Le délai médian de survenue d'une atteinte pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513 < 1 % (2/209) et 1 % (4/350), respectivement, des patients traités par l'association de trametinib et dabrafenib ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec suspicion d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si trametinib est utilisé en association au dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu'un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Des symptômes tels qu'une vision floue, une baisse de l'acuité visuelle et d'autres troubles visuels ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Au cours des études cliniques, des cas d'uvéite et d'iridocyclite ont aussi été signalés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib.

Le trametinib n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d'occlusion de la veine rétinienne. La sécurité d'emploi du trametinib n'a pas été établie chez des patients ayant des facteurs prédisposant à l'occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou hypercoagulabilité.

Un patient chez lequel survient un trouble de la vue, tel qu'une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les recommandations d'adaptation de posologie du Tableau 3 doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ; si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Chez les patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement. En cas de survenue d'une occlusion de la veine rétinienne ou d'un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au trametinib. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafenib.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60 % des patients au cours des études avec trametinib en monothérapie et chez environ 27 % des patients quand le trametinib est utilisé en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une interruption ou l'arrêt définitif du traitement par trametinib ou de l'association trametinib et dabrafenib. Les signes ou symptômes d'une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée.

Insuffisance rénale

Au cours des études cliniques, des insuffisances rénales ont été signalées chez les patients traités par l'association trametinib et dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pancréatite

Au cours des études cliniques, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Evènements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d'élimination du trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Thrombose veineuse profonde (TVP)/Embolie pulmonaire (EP)

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque trametinib est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés graves

Des cas d'effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés lors de traitement par l'association dabrafenib/trametinib. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d'une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.

Affections gastro-intestinales

Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients prenant du trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib doit être administré avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale, notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale.

Sarcoïdose

Des cas de sarcoïdoses ont été signalés chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par trametinib et dabrafenib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d'envisager un traitement approprié. Il est important de ne pas interpréter à tort la sarcoïdose comme une évolution de la maladie.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire

Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le trametinib est administré en association au dabrafenib. En cas de confirmation de LHH, l'administration de trametinib et de dabrafenib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

La survenue d'un SLT, qui peut être fatal dans certains cas, a été observée chez les patients traités par du trametinib en association au dabrafenib (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients présentant des facteurs de risque de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée. Les SLT sont à traiter rapidement, comme indiqué cliniquement.

Potentialisation de la toxicité radio-induite

Des cas de réaction de rappel d'irradiation et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le trametinib en association au dabrafenib. La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient d'autres localisations dont la moelle épinière (voir rubriques Interactions et Effets indésirables). Le trametinib en association avec le dabrafenib doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant l'arrêt du traitement.

L'utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l'efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu'une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d'informations.

Grossesse

Le trametinib n'a pas fait l'objet d'études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du trametinib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. La décision d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain avec le trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique Sécurité préclinique). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l'homme comme chez la femme.

Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib

Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Le trametinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du trametinib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement, à des aptitudes motrices et cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.

Dans les études cliniques réalisées avec le trametinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a été rapporté : une dose unique de trametinib de 4 mg. Aucun effet indésirable n'a été rapporté suite à ce surdosage. Au cours des études cliniques sur l'association de trametinib au dabrafenib, un surdosage (4 mg) a été rapporté chez 11 patients ; aucun effet indésirable grave n'a été rapporté. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage par trametinib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et faire l'objet d'une surveillance appropriée le cas échéant.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le trametinib. Le trametinib n'était pas mutagène dans les tests évaluant les mutations sur des bactéries, les aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères en culture et dans un test conduit sur des micronoyaux dans la moelle osseuse chez des rats.

Le trametinib peut affecter la fertilité chez les femmes. Dans les études à doses répétées, une augmentation des follicules et une diminution des corps jaunes ovariens a été observée chez les rats femelles à des expositions inférieures à l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC.

De plus, il a été observé chez de jeunes rats sous trametinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle chez la femelle (ouverture vaginale et augmentation de l'incidence de bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie de la surface de l'épithélium de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles suite à une période d'arrêt du traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans les études de toxicité chez le rat et le chien conduites sur 13 semaines au maximum, aucun effet du traitement n'a été observé sur les tissus reproductifs des mâles.

Dans les études de développement embryo-foetal chez les rats et les lapins, le trametinib a entraîné une toxicité maternelle et sur le développement embryonnaire. Chez les rats, une diminution du poids du fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions inférieures ou légèrement supérieures aux expositions cliniques chez l'homme, d'après l'ASC. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal chez des lapines, une diminution du poids fœtal, une augmentation des avortements, une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète et de malformations du squelette ont été observées à des expositions inférieures aux expositions cliniques chez l'homme, d'après l'ASC.

Dans les études à doses répétées, les effets après exposition au trametinib sont principalement retrouvés au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, du système hématologique, des os et du foie. La plupart des cas sont réversibles après disparition du médicament. Chez les rats, une nécrose hépatocellulaire et des élévations des transaminases ont été vues après 8 semaines à des expositions ≥ 0,062 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC).

Chez la souris, un ralentissement cardiaque, une diminution du poids du cœur et de la fonction du ventricule gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à des doses ≥ 0,25 mg/kg/jour de trametinib (environ 3 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC). Chez les rats adultes, une minéralisation de différents organes a été associée à une augmentation de la phosphorémie et a été étroitement liée à une nécrose du cœur, du foie et des reins, une hémorragie pulmonaire à des expositions comparables à l'exposition clinique humaine. Chez le rat, une hypertrophie osseuse et une augmentation du renouvellement osseux ont été observées ; cependant cette hypertrophie osseuse n'est probablement pas cliniquement pertinente chez les adultes humains. Chez le rat et le chien recevant du trametinib à des doses égales ou inférieures aux doses cliniques chez l'homme, une nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT) et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus ont été observées, pouvant affecter la fonction immunitaire. Chez les jeunes rats, une augmentation du poids du cœur sans histopathologie a été observée à une dose de 0,35 mg/kg/jour (environ deux fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'ASC).

Trametinib s'est révélé phototoxique lors d'un test in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) réalisé sur fibroblastes de souris à des concentrations significativement supérieures aux expositions cliniques chez l'homme (CI₅₀ de 2,92 μg/mL, ≥ 130 fois l'exposition clinique chez l'homme estimée sur la base de la C_max), suggérant que le risque de phototoxicité chez les patients prenant trametinib est faible.

Association au dabrafenib

Au cours d'une étude chez le chien, dans laquelle trametinib et dabrafenib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études comparables en monothérapie.

Avant ouverture

3 ans

Après ouverture

Après ouverture, conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et utiliser dans les 30 jours.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.