ACTILYSE 20 mg pdre/solv p sol inj et perf

ACTILYSE 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

Poudre (gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle) et solvant pour solution injectable et perfusion (la préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle).
Boîte contenant : 1 flacon de 467 mg de poudre + 1 flacon de 10 ml de solvant.

ACTILYSE 20 mg, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

Poudre (gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle) et solvant pour solution injectable et perfusion (la préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle).
Boîte contenant : 1 flacon de 933 mg de poudre + 1 flacon de 20 ml de solvant + 1 canule de transfert.

ACTILYSE 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion

Poudre (gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle) et solvant pour solution injectable et perfusion (la préparation reconstituée est une solution limpide, incolore à jaune pâle).
Boîte contenant : 1 flacon de 2 333 mg de poudre + 1 flacon de 50 ml de solvant + 1 canule de transfert.

Un flacon de poudre contient :

• Altéplase : 10 mg (correspondant à 5 800 000 UI)

ou

• Altéplase : 20 mg (correspondant à 11 600 000 UI)

ou

• Altéplase : 50 mg (correspondant à 29 000 000 UI),

respectivement.

L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque flacon de 10 mg contient 1,0 mg de polysorbate 80 (E433).
Chaque flacon de 20 mg contient 2,0 mg de polysorbate 80 (E433).
Chaque flacon de 50 mg contient 5,0 mg de polysorbate 80 (E433).

Traitement thrombolytique de l'infarctus du myocarde (IDM) aigu.

• Schéma thérapeutique dit "accéléré" (90 minutes) (voir rubrique Posologie et mode d'administration) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.
• Schéma thérapeutique dit "des 3 heures" (voir rubrique Posologie et mode d'administration) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.

L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.

Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire (EP) massive à la phase aiguë avec instabilité hémodynamique.

Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner).

Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication.

Traitement thrombolytique de l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique à la phase aiguë dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après exclusion d'une hémorragie intracrânienne.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

La présentation appropriée d'ACTILYSE doit être choisie soigneusement et en accord avec l'utilisation prévue. Le flacon de 2 mg d'altéplase n'est pas adapté pour une utilisation à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, de l'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou de l'accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d'un risque de sous-dosage important). Seuls les flacons de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont indiqués pour ces utilisations.

Il est recommandé d'administrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence d'équipements et de traitements de réanimation.

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité à médiation immunitaire associées à l'administration d'ACTILYSE peuvent être induites par la substance active altéplase ou à l'un des excipients.

Aucune formation durable d'anticorps dirigés contre la molécule recombinante d'activateur tissulaire du plasminogène humain n'a été observée après le traitement. Il n'y a pas de données relatives à une réadministration d'ACTILYSE.

Il existe également un risque de réactions d'hypersensibilité, médiées par un mécanisme non immunologique.

La réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec ACTILYSE est l'angio-œdème. Le risque peut être accru dans le cas d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou par la prise d'un traitement concomitant à base d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (voir rubrique Interactions). Le risque d'angio-œdème doit être surveillé chez les patients traités avec ACTILYSE, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion.

En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité sévère (par ex. angio-œdème), la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré immédiatement. Cela peut inclure l'intubation.

Saignement

La complication la plus fréquemment rencontrée pendant le traitement par ACTILYSE est le saignement. L'utilisation concomitante d'autres substances actives agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire peut contribuer aux saignements (voir rubrique Contre-indications) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour l'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique à la phase aiguë). Durant le traitement par ACTILYSE, la fibrine est lysée, pouvant causer des saignements aux sites de ponction récente. Ainsi, tout traitement thrombolytique nécessite une attention particulière à tous les sites potentiels de saignements (incluant ceux faisant suite à l'insertion d'un cathéter, points de ponction artérielle ou veineuse, sièges d'incision et points de piqûre). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et interventions non essentielles doivent être évitées durant le traitement par ACTILYSE.

Le traitement fibrinolytique et le traitement concomitant par de l'héparine doit être interrompu immédiatement en cas de survenue d'un saignement potentiellement dangereux, en particulier d'une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l'administration d'une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l'utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.

L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

• traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires
• réanimation cardio-pulmonaire ou massage cardiaque prolongé (> 2 minutes) ou traumatique.
• patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation d'ACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante du/des produit(s) concerné(s) ne montrent pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 (IDM aigu et EP) ou INR ≤ 1,7 (AVC ischémique) pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale).

Thromboembolie :

L'utilisation d'ACTILYSE peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus, par exemple un thrombus ventriculaire gauche (sténose mitrale ou fibrillation auriculaire, etc.).

Population pédiatrique

Il y a peu d'expérience de l'utilisation d'ACTILYSE chez les enfants et les adolescents.

Lorsque ACTILYSE est envisagé comme traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ans ou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit être attentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risques encourus. Ce choix doit être discuté avec le patient et les parents ou le tuteur le cas échéant. Les adolescents âgés de 16 ans ou plus doivent être traités selon les instructions du RCP données pour les patients adultes, après une technique d'imagerie appropriée permettant d'exclure les pathologies mimant l'accident vasculaire cérébral et confirmant l'occlusion artérielle, correspondant au déficit neurologique (voir rubrique Pharmacodynamie).

Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi complémentaires dans les indications d'infarctus du myocarde à la phase aiguë et d'embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Des précautions particulières doivent être prises pour s'assurer que la dose d'altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont :

• la pression artérielle systolique est > 160 mm Hg (voir rubrique Contre-indications)
• le poids corporel est < 50 kg
• les personnes d'un âge avancé, par exemple chez les patients âgés de 75 ans ou plus, car cela peut augmenter le risque d'hémorragie intracérébrale.

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi en cas d'infarctus du myocarde à la phase aiguë

Arythmies :

Une thrombolyse coronarienne peut entraîner une arythmie de reperfusion.

Une arythmie de reperfusion peut causer un arrêt cardiaque, engager le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de thérapies antiarythmiques conventionnelles.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Le traitement thrombolytique nécessite une surveillance adéquate. L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire et sur l'utilisation des traitements thrombolytiques, disposant des installations nécessaires pour surveiller cette utilisation. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures de diagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées comme appropriées (voir rubriques Indications et Posologie et mode d'administration).

Mises en garde spéciales/Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque :

Saignements

L'hémorragie intracérébrale représente l'effet indésirable majeur du traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (jusqu'à 15 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c'est-à-dire présentant un score sur l'échelle de Rankin modifiée (mRS) de 5 et 6).

Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.

Cette mise en garde s'applique notamment aux cas suivants :

• plus le délai de traitement suivant l'apparition des symptômes de l'accident vasculaire cérébral augmente plus le bénéfice clinique net diminue. Par conséquent l'administration d'ACTILYSE ne doit pas être retardée.
• les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale et/ou de mortalité, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement.
• par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé (âgés de plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultats cliniques indépendamment du traitement. Ils sont également susceptibles de faire davantage d'accident vasculaire cérébral sévère associé à un risque absolu plus élevé d'hémorragie intracérébrale en cas de traitement par thrombolyse par rapport à l'accident vasculaire cérébral modéré traité par thrombolyse ou par rapport aux patients non traités par thrombolyse. Bien que les données disponibles montrent que le bénéfice net d'ACTILYSE chez les patients âgés de plus de 80 ans est plus faible que chez les patients plus jeunes. ACTILYSE peut être utilisé chez les patients âgés de plus de 80 ans sur la base du bénéfice et du risque individuel (voir rubrique Pharmacodynamie). Les patients ayant un âge avancé doivent être sélectionnés avec attention en prenant en compte à la fois l'état de santé général et le statut neurologique.

Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque

Le rapport bénéfice/risque de l'administration d'ACTILYSE doit être soigneusement évalué chez les patients atteints d'AVCI présentant les conditions suivantes :

• le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (voir également la rubrique Contre-indications) ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque est jugé moins favorable, mais reste positif.
• chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement l'emportent sur le bénéfice attendu (voir rubrique Contre-indications).
• les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE.
• les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.
• chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, la probabilité d'évolution favorable diminue avec l'augmentation du délai de traitement depuis l'apparition des symptômes, avec l'âge, avec le degré de sévérité de l'atteinte et avec les taux élevés de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement.
• convulsions au moment de la survenue de l'AVC. (Chez ces patients, un traitement thrombolytique doit être envisagé uniquement en l'absence de suspicion de stroke mimic [déficit neurologique brutal d'origine non vasculaire] ou de traumatisme crânien significatif.)
• chez les patients présentant initialement une glycémie < 50 mg/dL, la thrombolyse peut être envisagée après normalisation de la glycémie, si le diagnostic d'AVC ischémique aigu persiste (voir rubrique Contre-indications).

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la pression artérielle est nécessaire lors de l'administration du traitement et dans les premières 24 h suivant le traitement par alteplase. Si la pression artérielle systolique est > 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est > 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.    

Autres mises en garde spéciales :

La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone de l'infarctus. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase.

Actilyse contient du polysorbate 80 :

Ce médicament contient 1,0 mg, 2,0 mg ou 5,0 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 10 mg, 20 mg ou de 50 mg respectivement. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Grossesse

Les données sur l'administration d'altéplase à des femmes enceintes sont limitées. Des études non-cliniques réalisées avec l'altéplase à des doses plus élevées que celles utilisées chez l'homme ont révélé une immaturité fœtale et/ou une embryotoxicité secondaires à l'activité pharmacologique connue du produit. L'altéplase n'est pas considéré comme tératogène (voir rubrique Sécurité préclinique). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.

Allaitement

On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait humain et les données sur l'excrétion dans le lait animal sont limitées.

Il convient d'être prudent lors de l'utilisation d'Actilyse chez la femme qui allaite et une décision concernant l'interruption de l'allaitement pendant les 24 premières heures suivant l'utilisation d'Actilyse doit être prise.

Fertilité

Il n'y a pas de données cliniques sur la fertilité disponibles pour ACTILYSE. Les études non-cliniques réalisées avec l'altéplase n'ont pas montré d'effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Symptômes

Si la dose maximale recommandée est dépassée, le risque d'hémorragie intracrânienne augmente.

Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.

Traitement

Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE.

Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.

Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.

Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour chez le rat.

La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml.

En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.

ACTILYSE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion, ou dans le même cathéter.

Flacons non-ouverts

2 ans pour Actilyse 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.

3 ans pour Actilyse 20 mg et 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.

Solution reconstituée

La stabilité de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures à 25 °C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 h entre 2 °C et 8 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas +25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d'ACTILYSE. Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les présentations de 20 et 50 mg. Pour le flacon de 10 mg, une seringue doit être utilisée.

Afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg d'altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée (voir tableau ci-dessous). Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d'ACTILYSE.

Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (10, 20 ou 50 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale soit de 1 mg d'altéplase/ml, soit de 2 mg d'altéplase/ml :

La solution reconstituée doit alors être administrée par voie intraveineuse. La solution reconstituée de 1 mg/ml peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml car il ne peut être exclu l'apparition de turbidité dans la solution reconstituée. Il n'est pas recommandé de diluer davantage la solution reconstituée de 1 mg/ml au moyen d'eau pour préparations injectables ou d'un soluté sucré (dextrose par exemple, en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée). ACTILYSE ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (dont l'héparine) dans le même flacon de perfusion.

Pour les incompatibilités, voir rubrique Incompatibilités.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour la reconstitution d'ACTILYSE

(* si une canule de transfert est incluse dans la boîte. La reconstitution peut aussi être faite avec une seringue et une aiguille.)